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Nanopartícules
Nanopartículas
Nanoparticles
Liofilització
Liofilización
Freeze-drying
Optimización del proceso de liofilización de sistemas nanoestructurados de flurbiprofeno para uso oftálmico y su influencia en el comportamiento biofarmacéutico
[Barcelona] :
Universitat de Barcelona,
2017
Accés lliure
http://hdl.handle.net/10803/401500
cr |||||||||||
AAMMDDs2017 sp ||||fsm||||0|| 0 spa|c
Ramos Yacasi, Gladys Rosario,
autor
1 recurs en línia (158 pàgines)
Tesi
Doctorat
Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia farmacèutica i Físicoquímica
2017
Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia farmacèutica i Físicoquímica
Tesis i dissertacions electròniques
García López, María Luisa,
supervisor acadèmic
Calpena Campmany, Ana Cristina,
supervisor acadèmic
TDX
En este trabajo se ha llevado a cabo la optimización del proceso de liofilización de sistemas nanoestructurados biodegradables de poli-Ɛ-caprolatona (PƐCL), de estructura matricial, para administración ocular de Flurbiprofeno, evaluando su influencia, una vez esterilizados por irradiación gamma, en el comportamiento biofarmacéutico, tolerancia ocular y eficacia terapéutica.
Aunque la morfometría (tamaño promedio de partícula (Zav) e índice de polidispersión (PI)), la carga superficial y la eficiencia de encapsulación (EE) de las nanopartículas de flurbiprofeno (FB-PƐCL-NPs), desarrolladas por la técnica del desplazamiento del solvente en presencia de poloxamer 188 (P188), fueron adecuadas para administración ocular, presentaron una estabilidad a largo plazo limitada, por lo que fueron sometidas al proceso de liofilización.
Como agentes protectores durante el proceso de liofilización se seleccionaron la trehalosa (TRE) y el polietilenglicol 3350 (PEG), analizando su capacidad crioprotectora (congelación rápida y lenta) y la del P188 en la morfometría de las nanopartículas. El secado primario, se diseñó en base a la temperatura de colapso de las formulaciones y al incremento de la velocidad de sublimación. Los parámetros del secado secundario se determinaron mediante un diseño de experimentos analizando el efecto de las variables independientes del producto (concentración del estabilizante y del agente protector) y del proceso (temperatura de la bandeja y tiempo del secado secundario) en la morfometría, carga superficial, EE , humedad residual, osmolaridad y estabilidad de las NPs, lo que permitió seleccionar las formulaciones más apropiadas para vía ocular.
Las FB-PƐCL-NPs optimizadas con P188 al 3.5 % (p/p) y protegidos con PEG al 8 % (p/p) fueron sometidas a un periodo de pre-enfriamiento a +10 °C durante 1 h, congelación a -50 ºC durante 4 h, secado primario a +5 ºC y 0.140 mbar durante 24 h y un secado secundario de +45 ºC durante 10 h. En estas condiciones las nanopartículas presentaron un tamaño promedio de 188.4 ± 1.3 nm (IP de 0.087 ± 0.014), - 16.4 ± 0.1 mV de ZP, 85.5 % de EE y una osmolaridad de 325 ± 7 mOsmol/Kg, con una baja humedad residual (0.61 ± 0.12 %)
Asimismo, las FB-PƐCL-NPs estabilizadas con P188 al 1.66 % (p/p) y protegidas con TRE al 5 % (p/p) mostraron características apropiadas para administración ocular, si
bien su estabilidad en suspensión fue inferior a las que contenían PEG. Ambas formulaciones una vez liofilizadas mantuvieron sus propiedades a largo plazo (12 meses).
Los análisis espectroscópicos y térmicos de las nanopartículas confirmaron una interacción química adecuada entre los componentes de las formulaciones indicando la dispersión del fármaco en el polímero. Ambas formulaciones fueron esterilizadas por irradiación gamma, analizando sus características reológicas, que mostraron un significativo incremento de la viscosidad tras la adición del agente protector.
El análisis del comportamiento biofarmacéutico in vitro muestra un perfil de liberación sostenida del fármaco. Los análisis de permeación ocular ex vivo sugieren que la presencia de PEG influye en la reducción de la permeación transcorneal de flurbiprofeno, inversamente a la TRE, que mejoró la permeación del activo especialmente tras irradiación gamma. Además, el estudio de la permeación transescleral indicó que el activo atraviesa este tejido sin mostrar ninguna afinidad significativa por los distintos excipientes.
En base a los ensayos de tolerancia ocular y eficacia, ambas formulaciones se consideran no irritantes, mostrando las nanopartículas protegidas con PEG efectos antiinflamatorios oculares más duraderos que las de TRE, siendo ambas más eficaces que la solución de fármaco libre. La estabilidad en suspensión de ambas formulaciones superó el mes de estudio.
Estos sistemas poliméricos optimizados podrían constituir, tras el desarrollo clínico adecuado, una nueva forma de administración de flurbiprofeno, de interés en la prevención de la inflamación secundaria a cirugía ocular.
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