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Farmacocinètica poblacional
Farmacocinética poblacional
Population pharmacokinetics
Opitmización de dosis
Optimització dosis
Dose optimization
Atazanavir
Ritonavir
Efecto de las concentraciones de ritonavir en la farmacocinética de atazanavir: aplicación de técnicas de modelado y simulación farmacocinético poblacional
[Barcelona] :
Universitat Autònoma de Barcelona,
2017
Accés lliure
http://hdl.handle.net/10803/399998
cr |||||||||||
AAMMDDs2017 sp ||||fsm||||0|| 0 spa|c
9788449068034
Estévez Gómez, Javier Alejandro,
autor
1 recurs en línia (96 pàgines)
Tesi
Doctorat
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia
2016
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia
Tesis i dissertacions electròniques
Valle Cano, Marta,
supervisor acadèmic
TDX
Introducción:
La infección por VIH se ha convertido en una enfermedad crónica debido principalmente a la introducción de la terapia antirretroviral. Atazanavir(ATV) se administra potenciado con ritonavir (RTV), siendo la dosis habitual 300mg de ATV y 100mg de RTV una vez al día, aunque también se puede administrar sin potenciar. Actualmente la simplificación de los tratamientos antirretrovirales es uno de los objetivos más importantes para facilitar el cumplimiento de la terapia y evitar el fallo terapéutico.
Hipótesis general:
Se pueden optimizar los regímenes de atazanavir recomendados actualmente.
Objetivos:
Evaluar diferentes regímenes de dosificación de atazanavir comparando sus concentraciones con las de los regímenes aprobados por las agencias regulatorias.
Estudio "in vivo": Evaluar la farmacocinética, tolerabilidad y seguridad de 300mg de ATV potenciado con 100mg o 50mg de RTV, administrado una vez al día, en el estado de equilibrio estacionario.
Estudio "In numero": Desarrollar un modelo farmacocinético poblacional simultáneo que incorpore el efecto de RTV en el aclaramiento de ATV y predecir las concentraciones de ATV en diferentes regímenes de dosificación en pacientes infectados por el VIH-1.
Métodos:
Estudio "in vivo": Estudio prospectivo, simple-ciego, de dosis múltiples, cruzado y aleatorizado. Trece hombres sanos VIH-1-negativos recibieron ATV (300mg) y RTV 100mg o 50mg durante 10 días (15 días de lavado). A día 10 se determinaron las concentraciones plasmáticas de ATV y RTV durante 24h. Se compararon los parámetros farmacocinéticos individuales log-transformados entre tratamientos y se calculó la diferencia entre los mismos en escala logarítmica y los intervalos de confianza del 95%. Se midieron y compararon los niveles de colesterol total y LDL, triglicéridos, glucosa y bilirrubina al inicio y al final de cada período(Wilcoxon-rank test). Se registraron los acontecimientos adversos.
Estudio "in numero": Estudio transversal que incluyó 83 adultos VIH-1+ tratados con ATV 400mg o ATV 300mg/RTV 100mg una vez al día. Se determinaron las concentraciones en plasma de ambos fármacos. Se construyó un modelo farmacocinético y se simularon seis escenarios de dosificación utilizando la aproximación poblacional no lineal de efectos mixtos.
Resultados:
Estudio "in vivo": La Cmax y AUC0-24 de RTV fueron menores tras 50mg que 100mg (ratio de media geométrica [GMR 95% intervalo de confianza], 0.40 [0.31-0.51] y 0.35 [0.29-0.42], respectivamente). No se observaron diferencias en la exposición a ATV con RTV 50mg o 100mg (GMR, Cmax, 1.00[0.79-1.28]; AUC0-24, 0.98 [0.79-1.21]). La concentración valle de ATV fue >0.15mg/L en todos los voluntarios. El colesterol total y LDL aumentaron 0.40 mmol /L (p = 0.01) y 0.37 mmol/L (p = 0.003) respectivamente en el período RTV 100mg; no hubo cambios significativos en el período RTV 50mg. Al décimo día la bilirrubina aumentó levemente pero sin diferencias entre los tratamientos.
Estudio "in numero": Un modelo monocompartimental simultáneo describió la farmacocinética de RTV y ATV, mostrando una inhibición exponencial directa de RTV en el aclaramiento de ATV, lo que explicó el 17.5% de la variabilidad. Una concentración media de RTV=0.63 mg/L predice un 18% de disminución en el aclaramiento de ATV. El porcentaje de pacientes simulados con concentraciones de ATV al final de intervalo posológico fuera del rango 0.15-0.85mg/L favorece los regímenes de una vez al día (ATV 400mg, ATV 300mg/RTV 100mg, ATV 300mg/RTV 50mg, ATV 200/RTV 100mg) con respecto a los regímenes de dos veces al día no potenciados (ATV 300mg, ATV 200mg).
Conclusiones:
Ambos estudios sugieren que una reducción en la dosis de potenciación de ritonavir de 100 a 50mg beneficiaría a los pacientes disminuyendo la incidencia de eventos adversos sin disminuir la exposición a ATV. Además, el estudio "in numero" favorece la bajada de la dosis de ATV a 200mg potenciada con 100mg de RTV.
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