2024-03-28T21:52:56Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/3962822017-09-03T19:38:19Zcom_10803_1col_10803_31832
nam a 5i 4500
ADN
DNA
Metilació
Metilación
Methylation
Macròfags
Macrófagos
Macrophages
Inflamació
Inflamación
Inflammation
Cèl·lules dendrítiques
Células dendríticas
Dendritic cells
Factors de transcripció
Factores de transcripción
Transcription factors
Epigenetic Mechanisms in Monocyte-Associated Differentation and Inflammation Processes
[Barcelona] :
Universitat de Barcelona,
2016
Accés lliure
http://hdl.handle.net/10803/396282
cr |||||||||||
AAMMDDs2016 sp ||||fsm||||0|| 0 eng|c
Vento Tormo, Roser,
autor
1 recurs en línia (269 pàgines)
Tesi
Doctorat
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina
2016
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina
Tesis i dissertacions electròniques
Ballestar, Esteban,
supervisor acadèmic
TDX
En aquesta tesi s’han estudiat els mecanismes epigenètics implicats en diferents processos d’inflamació i diferenciació a partir de monòcits (MO).
És possible recapitular la diferenciació terminal de MO a cèl·lules dendrítiques (DC) i macròfags (MAC) mitjançant l’addició de factors externs al medi de cultiu. En humans, els MO són diferenciats a DC per l’addició de GM-CSF i IL-4, i a MAC si sols afegim GM-CSF. En la meua tesi he descrit com la diferenciació a MAC i a DC, va associada amb una desmetilació global del DNA. Així, he vist com gens claus per a la identitat de les cèl·lules DC/MAC estan regulats per la desmetilació del DNA. Com que la citoquina IL-4, és el factor diferencial entre la diferenciació a DC i MAC, vam rastrejar la via de senyalització JAK3-STAT6 que és troba just per davall de IL-4. Això ens va permetre veure com JAK3/STAT6 és la via principal implicada amb la desmetilació dels gens exclusivament desmetilats i expressats en DC, via un mecanisme dependent de IL-4. Fins on nosaltres sabem, aquesta és la primera vegada en la que es descriuen els esdeveniments seqüencials que porten a una desmetilació específica del DNA durant la diferenciació de cèl·lules del sistema innat.
Malgrat que majoritàriament vam observar una desmetilació durant els diferents processos de diferenciació a partir de MO, vam ser capaços d’identificar com per alguns gens silenciats durant el procés de diferenciació és produïa un augment de novo de la metilació. A la meua tesis he demostrat que, en aquest cas, la metilació no estava associada a la repressió de l’expressió gènica, sinó que estava lligada a l'estabilització de l'expressió gènica, donant així una nova perspectiva de la funció de la metilació del DNA en aquest context.
L’inflamasoma és un complex proteic implicat entre altres coses, en la secreció de citoquines inflamatòries com la IL-1β, i que es trova alterat en pacients amb sindromes autoinflamatòris. Al nostre estudi, vam veure que, durant la diferenciació de MO a MAC gens associats a l’activació de l’inflamasoma es trobaven regulats per metilació. Aquesta desmetilació és produïa via un mecanisme actiu dependent de l’acció del Factor Nuclear Kappa B (NF- κB). A més a més, vam veure com pacients amb enfermetats autoinflamatòries presenten alteracions amb el patró de metilació, sent el primer estudi que descriu alteracions epigenètics en aquests pacients.
b
ES-BaCBU
cat
rda
ES-BaCBU
text
txt
rdacontent
informàtic
c
rdamedia
recurs en línia
cr
rdacarrier