2024-03-28T11:16:07Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/3962022017-09-03T19:21:09Zcom_10803_1col_10803_31832
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Isquèmia
Isquemia
Ischemia
Neurones
Neuronas
Neurons
Malalties cerebrovasculars
Enfermedades cerebrovasculares
Cerebrovascular disease
Intervención sobre la señalización de receptores extrasinápticos y sinápticos de N-metil-Daspartato en la muerte neuronal excitotóxica
[Barcelona] :
Universitat de Barcelona,
2016
Accés lliure
http://hdl.handle.net/10803/396202
cr |||||||||||
AAMMDDs2016 sp ||||fsm||||0|| 0 spa|c
Guirao Salguero, Verónica,
autor
1 recurs en línia (266 pàgines)
Tesi
Doctorat
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina
2016
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina
Tesis i dissertacions electròniques
Gasull Dalmau, Teresa,
supervisor acadèmic
Dávalos, Antoni,
supervisor acadèmic
Saura Martí, Josep,
supervisor acadèmic
TDX
La activación patológica de los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDARs), con la consiguiente desregulación del calcio intracelular, constituye la primera causa de muerte neuronal inducida por la isquemia (Arundine and Tymianski, 2004). Sin embargo, la actividad normal de estos receptores es crucial para la supervivencia y correcta funcionalidad de las neuronas. Lo que determina si la actividad de los NMDARs es neuroprotectora o inductora de muerte excitotóxica es la magnitud de la activación y la localización de los receptores (Hardingham, 2006a; Hardingham, 2006b; Zhou et al., 2015b). Estímulos de baja intensidad (fisiológicos) activan NMDARs sinápticos, compuestos principalmente por la subunidad NR2A, mientras que estímulos de elevada intensidad (patológicos) activan NMDARs extrasinápticos, mayoritariamente formados por NR2B (Tovar and Westbrook, 1999, Hardingham et al., 2002, Vizi et al., 2013). Si bien recientemente ha suscitado cierta discusión (Zhou et al., 2015b), la hipótesis más aceptada actualmente es que los NMDARs sinápticos y extrasinápticos presentan efectos opuestos; la entrada de calcio a través de NMDARs sinápticos dispara cambios transcripcionales que median neuroprotección mientras que los extrasinápticos activan la cascada excitotóxica (Hardingham and Bading, 2002). En este sentido, se ha demostrado que la activación de NMDARs sinápticos promueve la actividad de CREB mientras que la activación de extrasinápticos inactiva la señal de CREB induciendo la rápida defosforilación de este factor de supervivencia celular (Hardingham et al., 2002) (Chen et al., 2008, Hardingham and Bading, 2010). En este trabajo, debido a la importancia de estos receptores en la fisiopatología de la isquemia cerebral, nos hemos centrado en la intervención sobre los NMDARs, promoviendo en primer lugar la intervención específica sobre los receptores de NMDA sinápticos y su señalización a CREB. En segundo lugar, hemos centrado la segunda parte del estudio en la identificación de moléculas efectoras que actúen por debajo de los NMDARs extrasinápticos y que constituyan dianas potenciales sobre las que actuar para intervenir en la vía de señalización de muerte disparada por estos receptores. Hemos determinado que la activación de NMDARs sinápticos tras un evento isquémico es neuroprotector mediante la activación de CREB y que el tratamiento con estatinas en la fase de reperfusión activa CREB y protege específicamente un subtipo neuronal específico. Por otro lado, mediante una aproximación proteómica, hemos identificado cuatro posibles candidatos que parecen jugar un papel importante en la señalización a muerte neuronal de los NMDARs extrasinápticos.
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