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Complex Smc5/6
Sumo lligasa Mms21
Reparació
Complejo Smc5/6
Sumo-ligasa Mms21
Reparación
Smc5/6 complex
Mms21 SUMO ligase
Repair
Coordinación de las actividades ATPasa y SUMO-ligasa en el complejo Smc5/6: implicaciones en reparación de cromosomas
[Lleida] :
Universitat de Lleida,
2016
Accés lliure
http://hdl.handle.net/10803/378652
cr |||||||||||
AAMMDDs2016 sp ||||fsm||||0|| 0 spa|c
Pociño Merino, Irene,
autor
1 recurs en línia (223 pàgines)
Tesi
Doctorat
Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
2015
Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
Tesis i dissertacions electròniques
Torres Rosell, Jordi,
supervisor acadèmic
Colomina i Gabarrella, Neus,
supervisor acadèmic
TDX
Uno de los aspectos más sorprendentes del proceso de división celular es la capacidad de
duplicar y transmitir los cromosomas a las células hijas con enorme precisión. Las proteínas
SMC (Structural Maintenance of Chromosomes) forman una familia de ATPasas esenciales
durante los procesos de replicación, reparación y segregación de los cromosomas. En las
células eucariotas hay tres complejos proteicos de tipo SMC: cohesina, condensina y Smc5/6.
Este último es necesario para que los cromosomas estén bien resueltos en el momento de su
segregación y, a diferencia de los otros dos complejos SMC, tiene una subunidad con actividad
SUMO-ligasa, conocida como Mms21 o Nse2. La presencia de una SUMO-ligasa en el complejo
sugiere que éste pueda tener funciones de señalización además de estructurales. Mms21 se
une a los dominios coiled-coil de la proteína Smc5 y sumoila varias subunidades del complejo
además del mismo Smc5. Curiosamente, Mms21 también participa en la sumoilación de varias
subunidades en los complejos cohesina y condensina.
Aunque la función SUMO-ligasa de Mms21 no es esencial para la viabilidad celular, sí lo es
para el mantenimiento de la integridad genómica. Es por ello que conocer su mecanismo de
activación es de gran importancia. En este trabajo proponemos que la actividad ATPasa del
complejo Smc5/6 está mecanísticamente acoplada a la activación de la SUMO-ligasa Mms21.
Por un lado mostramos que la ligasa Mms21 necesita unirse al complejo Smc5/6 para acceder
a sus dianas. A través del estudio de distintos mutantes ATPasa, mostramos que la activación
de la SUMO-ligasa requiere como mínimo la unión a ATP e interacción entre los dominios
ATPasa de Smc5 y Smc6, pero no la hidrólisis de ATP. A pesar de que los dominios SUMO-ligasa
y ATPasa se encuentran en zonas distantes en la molécula, las dos actividades se comunican a
través de los dominios coiled-coil de Smc5. Además, la activación de Mms21 requiere la
presencia de disrupciones evolutivamente conservadas en los dominios coiled-coil.
Proponemos que estas disrupciones funcionarían a modo de articulaciones que permitirían los
cambios conformacionales necesarios para activar la ligasa Mms21. La coordinación de estas
dos funciones en un mismo complejo proteico es extremadamente útil para la célula y la
estabilidad de su genoma, ya que permite integrar un papel estructural en la cromatina,
dependiente de la actividad ATPasa, con una función de señalización a través de SUMO,
promoviendo así la correcta reparación y segregación de los cromosomas. Finalmente, en este
estudio hemos diseccionado la región del coiled-coil donde recae la sumoilación de Smc5, con
el fin de generar mutantes no sumoilables y analizar su función. Nuestros resultados indican
que la sumoilación de Smc5 es prescindible para la reparación de daño en DNA durante la
replicación del genoma; sin embargo, sí parece ser necesaria en condiciones de acumulación
de intermediarios de recombinación, lo cual sugiere la participación de la sumoilación de Smc5
en el metabolismo de este tipo de estructuras.
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