2024-03-28T14:18:51Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/2845462023-06-09T08:27:29Zcom_10803_1col_10803_15
nam a 5i 4500
Mitocondris
Mitocondrias
Mitochondria
Cèl·lules musculars
Células musculares
Muscle cells
Proteïnes
Proteínas
Proteins
FGF21
Regulació de FGF21 en la cèl·lula muscular
[Barcelona] :
Universitat de Barcelona,
2014
Accés lliure
http://hdl.handle.net/10803/284546
cr |||||||||||
AAMMDDs2014 sp ||||fsm||||0|| 0 cat|c
Ribas Aulinas, Francesc,
autor
1 recurs en línia (213 pàgines)
Tesi
Doctorat
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)
2014
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)
Tesis i dissertacions electròniques
Villarroya i Gombau, Francesc,
supervisor acadèmic
TDX
Tot i que el fetge és considerat com el principal lloc de producció del FGF21 sistèmic, sobretot en condicions de dejuni i sota control de PPARα, darrerament s’han acumulat diverses evidències que indiquen que FGF21 també pot actuar com a mioquina, un factor hormonal que pot ser produït i alliberat a la circulació pel múscul esquelètic. Concretament, s’ha observat que pacients que pateixen malalties neuromusculars causades per alteracions en la funció mitocondrial, com ara mutacions i deplecions al DNA mitocondrial, presenten valors d’expressió d’FGF21 incrementats, així com també els de la seva secreció a la circulació. Per tant, alguns indicis mostren que el múscul pot ser un lloc de producció i secreció d’FGF21 associat a l’estrès mitocondrial muscular. Durant la realització d’aquesta tesi, hem trobat que l’expressió i la secreció d’FGF21 en un context de cèl•lula muscular estan íntimament associades amb la diferenciació miogènica tant en rosegadors com en models humans. Per contra, els nivells dels seus receptors es mantenen bastant estables, mentre que pel que fa al cofactor β-Klotho, necessari pel seu procés de senyalització, no es detecta expressió del transcrit. Aquest fet suggereix, que la cèl•lula muscular podria ser una font d’expressió i secreció d’FGF21, però no un teixit diana d’aquesta.
A part, s’ha identificat el factor miogènic MyoD com a un regulador molt potent de la transcripció del gen FGF21, així com també se n’ha mapat la regió del promotor responsable de vehicular aquest efecte. D’altra banda, s’han intentat descriure altres factors de transcripció i coreguladors que poden actuar com a activadors o inhibidors, els quals poden estar involucrats en el control de la transcripció gènica d’FGF21, com ara els PPARs, PGC-1α o Sirt1, així com també esbrinar els efectes de diversos activadors naturals i sintètics. En aquest sentit, val la pena destacar que dins d’un context en presència del factor miogènic MyoD s’ha identificat a PPARα, juntament amb el seu activador, com a un clar activador de l’activitat transcripcional d’aquest promotor. PGC-1α, sembla actuar de la mateixa manera, potenciant-ne l’efecte en presència de MyoD. Per contra, Sirt1 s’ha revelat com a un inactivador de l’activitat transcripcional del gen FGF21 en presència del factor MyoD. Altres experiments indiquen que el tractament amb diferents àcids grassos no sorgeixen cap efecte sobre l’expressió ni la secreció del gen en el context muscular, sinó més aviat el contrari, malgrat que la cèl•lula muscular es mostrava sensible a l’acció dels àcids grassos sobre altres gens.
De la mateixa manera que ja indicaven determinats indicis bibliogràfics, vam poder comprovar que pacients de patologia MNGIE (miopatia associada a alteracions del DNA mitocondrial), mostraven la presència d’alts nivells d’FGF21 circulants. Així doncs, intentant mimetitzar una disfunció mitocondrial experimentalment, utilitzant inhibidors de la cadena respiratòria/fosforilació oxidativa, es van poder confirmar aquests increments d’expressió i secreció d’FGF21 per part de les cèl•lules musculars. Investigant una mica més a fons la mecanística de tot el procés, es va veure que l’increment de la producció d’espècies reactives d’oxigen derivades d’aquesta disfunció, provocava una inducció de la p38-MAP cinasa i conseqüentment l’activació ATF2, el qual és capaç d’interaccionar amb el seu lloc d’unió en la regió proximal del promotor del gen FGF21, provocant així aquest efecte sobre el gen FGF21 a les cèl•lules miogèniques. Alhora, s’ha descrit que la presència de MyoD és imprescindible per tal que es doni la resposta de la transcripció del gen FGF21 a la disfunció mitocondrial induïda experimentalment, justificant la resposta d’increment de la secreció d’FGF21 per part de les cèl•lules musculars en resposta a aquesta disfunció. Aquests canvis en la secreció d’FGF21 per part de les cèl•lules miogèniques en resposta a les afectacions a nivell mitocondrial, també poden ser un reflex del mecanisme fisiològic pel qual es detecten canvis a nivell d’estatus energètic a nivell muscular. D’aquesta manera, un increment de l’alliberació d’FGF21 podria desencadenar diferents respostes metabòliques adaptatives a nivell sistèmic. Aquest procés posa de manifest la gran capacitat que té la funció mitocondrial, per tal d’influenciar en el metabolisme sistèmic a través de la senyalització mitocondrial retrògrada. Així doncs, aquest mecanisme de senyalització permet l’expressió i alliberació de molècules d’acció endocrina com ara FGF21 i reforça la idea de considerar el múscul esquelètic com a una important font d’FGF21, la qual podem considerar com a una mioquina.
b
ES-BaCBU
cat
rda
ES-BaCBU
text
txt
rdacontent
informàtic
c
rdamedia
recurs en línia
cr
rdacarrier