2024-03-29T11:09:05Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/1332692017-08-30T02:54:33Zcom_10803_120col_10803_127
nam a 5i 4500
Metastasis
Senescence
Her2
her2 hyper-activation through the production of carboxy-terminal fragments
[Barcelona] :
Universitat Autònoma de Barcelona,
2014
Accés lliure
http://hdl.handle.net/10803/133269
cr |||||||||||
AAMMDDs2014 sp ||||fsm||||0|| 0 cat|c
9788449042935
Davide Angelini, Pier,
autor
1 recurs en línia (152 pàgines)
Tesi
Doctorat
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular
2014
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular
Tesis i dissertacions electròniques
Arribas, Joaquín V.
(Vicente)
supervisor acadèmic
Itarte, Emili,
supervisor acadèmic
TDX
INTRODUCCIÓ: Diversos tipus dʼestrès, incloent oncògens actius i dany al
DNA, són capaços de induir una aturada irreversible del cicle cel·lular que es
defineix com senescència prematura [93-103]. En clínica, els tractaments que
actuen produint dany al DNA indueixen apoptosi o bé sensència prematura,
disminuint la progressió tumoral [217]. Tot i la resposta inicial, la senescència
induïda pel tractament pot suposar un empitjorament de la resposta clínica a
llarg termini. De fet, sota tractament, les cèl·lules cancerígenes senescents
augmenten la ratio de recaiguda a través del Fenotip Secretor Associat a
Senescència (Senescence Associated Secretoy Phenotype, SASP) [236].
Aquest estudi profunditza en com lʼactivitat dels oncògens que sʼexpressen en
cèl·lules cancerígenes senescents modulen les seves SASP.
RESULTATS: Els resultats mostren que p95HER2 és una forma troncada del
receptor HER2 capaç de senyalitzar en forma de homodímer estabilitzat per
ponts disulfit intermoleculars. Aquesta forma constitutivament activa de HER2
actua com un potent oncogen tant in vitro com in vivo [24]. Es mostra que
lʼexpressió dʼaquest fragment altament actiu de HER2 indueix senescència
oncogènica en diferents línies cel·lulars de càncer de mama. Les cèl·lules
senescents induïdes per p95HER2 produeixen de forma activa un SASP
enriquit en factors protumorigènics. Quan aquestes cèl·lules entren en
senescència com a resposta a estímuls no oncogènics, com ara doxorubicina i
irradiació gamma, aquestes mateixes cèl·lules no secreten la major part dels
factors analitzats. Al mateix temps, lʼexpressió de lʼoncogen en cèl·lules
epitelials de mama proliferants presenta un efecte pro-secretor mínim. Tot i així,
en aquest treball es presenten evidències de que lʼexpressió de p95HER2, en
cèl·lules epitelials de mama senescents generades per irradiació, activa la
secreció de diversos factors protumorigènics. Aquests efectes depenen de
lʼactivitat de p95HER2 ja que el tractament amb lʼinhibidor de tirosina kinasa,
Lapatinib, disminueix dramàticament la resposta secretora en tots els casos
estudiats. Evidències preliminars impliquen lʼactivitat transcripcional de NFkB i
la via de senyalització PI3K-AKT-mTOR com a mitjancers del SASP
protumorigènic depenent de p95HER2. Finalment, emprant tècniques d'imatge
en viu, aquests resultats suggereixen que les cèl·lules senescents que
expressen p95HER2 exerceixen un efecte prometastàtic cel·lular no-autònom.
Aquest efecte, segurament degut al SASP, sʼobserva tant a nivell local com a
nivell sistèmic.
CONCLUSIONS: La senyalització constitutiva de HER2 potencia i controla la
resposta secretora de les cèl·lules epitelials de mama senescents. In vivo, la
presència en el tumor primari de cèl·lules senescents que expressen p95HER2
correlaciona amb un increment de la capacitat metastàtica de les cèl·lules
tumorals no-senescents que expressen luciferasa (tant presents en el mateix
tumor com circulants) [211]. Especulem que les cèl·lules cancerígenes
senescents en les que determinades vies de senyalització es troben sobreactivades
podrien exercir efectes protumorigènics similars. Això fa rellevant
explorar lʼimpacte de lʼexpressió dels oncògens en el secretoma de cèl·lules
cancerígenes senescents. Aquests resultats també suggereixen que, quan sigui
possible, adequats inhibidors capaços de reduir SASP haurien de ser
administrats conjuntament amb tractaments que indueixen senescència. Una
teràpia que presenti com a diana les cèl·lules cancerígenes senescents podria
representar també una nova interessant oportunitat [237]. En el cas de
senescència induïda pel tractament del càncer, aquestes intervencions
limitarien els efectes negatius del SASP, tant de bó, millorant la resposta clínica
a llarg termini dʼalguns pacients.
a
ES-BaCBU
cat
rda
ES-BaCBU
text
txt
rdacontent
informàtic
c
rdamedia
recurs en línia
cr
rdacarrier