Factores pronósticos y predictivos de respuesta en pacientes con carcinoma de vejiga localmente avanzado tratados con quimioterapia neoadyuvante

Abstract

La cistectomía radical es el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de vejiga localmente avanzado. Sin embargo, más del 50% de los pacientes presentan recurrencias y fallecen por la enfermedad. La quimioterapia neoadyuvante ha demostrado un beneficio modesto en estos pacientes, más significativo en pacientes con respuesta patológica completa tras el tratamiento. Sin embargo, aun no se ha identificado en que pacientes se obtiene un mayor beneficio. El análisis de genes que participan en las vías reparadoras del ADN puede ser útil para predecir la quimio sensibilidad a regímenes que contienen platino. BRCA1 tiene un papel importante y su baja expresión se ha asociado a mayor supervivencia en pacientes con cáncer de ovario y pulmón. RAP80 puede modular su efecto. AEG1 puede inducir la expresión de BRCA1 y causar quimioresistencia activando las vías PI3K/Akt y NF-KBeta. Pacientes y métodos Se analizaron en forma retrospectiva 126 pacientes con carcinoma de vejiga localmente avanzado (T2-4N0/+) en el Hospital Germans Trias i Pujol e Institut Catalá d' Oncología, entre 1990 y 2011, correlacionando variables clínicas, patológicas y moleculares con los resultados de los pacientes, y se analizaron los niveles de expresión de ARNm de BRCA1, RAP80 y AEG-1 mediante qRT-PCR en las biopsias de tejido tumoral disponible y su relación con la supervivencia y respuesta al tratamiento. Resultados La mayoría de los pacientes eran hombres, con una edad mediana de 64 años (35-80). El 80% presentó enfermedad localmente avanzada y un 20% enfermedad ganglionar positiva. Tras una mediana de 3 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino, se practicó cistectomía radical en 118 pacientes, siendo completa en el 85% de ellos. Se registró una respuesta patológica significativa (pT0-1) en 52 pacientes (44%), incluyendo 28 con respuesta patológica completa (pT0) La supervivencia global mediana de la serie fue de 52 meses. (95% IC, 34.3-69.6) El estadio clínico, la resección completa, la linfadenectomía superior a 7, el TNM patológico y el tamaño tumoral fueron pronósticos de supervivencia global (SG) y libre de enfermedad en el análisis univariante, y los niveles de expresión de BRCA1 en el subgrupo de pacientes sin enfermedad ganglionar. La supervivencia mediana fue de 168 meses en aquellos con niveles bajos de expresión de BRCA1 y de 45 meses en aquellos con niveles altos (p=0.03). La respuesta patológica fue completa en 38% pacientes con niveles bajos e intermedios de BRCA1, comparada con 5% en aquellos con niveles altos (p=0.006). No se hallaron diferencias al correlacionar los niveles de expresión de ARNm de RAP80 y AEG1 con la supervivencia y con la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. Conclusiones La quimioterapia neoadyuvante es un tratamiento adecuado en pacientes con enfermedad localmente avanzada y existen factores pronósticos clínicos y patológicos que nos permiten conocer mejor la evolución de los pacientes. Los niveles de expresión de BRCA1 y la invasión linfovascular en la RTU fueron factores pronósticos independientes de SG. Los niveles de expresión de BRCA1 se asociaron con una mejor respuesta patológica y pueden predecir la eficacia a quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. Se requieren estudios con mayor número de pacientes para elucidar el papel de otros marcadores, como RAP80 y AEG1.

In patients with muscle-invasive bladder cancer, radical cystectomy with bilateral pelvic lymph node dissection remains the mainstay of treatment. About 50% of patients with muscle-invasive disease will develop metastatic disease even after surgery. Neoadjuvant chemotherapy has shown a modest benefit in muscle-invasive bladder cancer patients; however, the subset of patients most likely to benefit has not been identified. The analysis of genetic markers involved in DNA repair pathways could be useful to predict chemosensivity to cisplatin-based regimens. BRCA1 plays a central role in DNA repair pathways and low BRCA1 expression has been associated with sensitivity to cisplatin and longer survival in lung and ovarian cancer patients. RAP80 is an interacting protein that form complexes with BRCA1 and could modulate the effect of BRCA1. AEG1 can induce BRCA1 expression and cause chemoresistance by activating PI3K/Akt and NF-KB pathways. Patients and methods We assessed 126 patients with locally advanced bladder cancer treated with neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in Germans Trias i Pujol Hospital between 1990 and 2011. Clinical, pathological and molecular factors were analyzed for correlation with median survival and pathological response. Gene expression levels of BRCA1, RAP80 and AEG1 were quantified by real-time quantitative PCR from paraffin-embedded pre-treatment tumor samples obtained by transurethral resection and correlated with median survival and pathological response. Results Most patients were men with a median age of 64 years (35-80). 80% had locally advanced disease and 20% node-positive disease. After a median of 3 cycles of chemotherapy, cystectomy was performed in 118 p (85%). There was a significant pathological response (pT0-1) in 52 patients (44%), including 28 with complete pathological response (pT0).The median overall survival was 52 months (95% CI, 34.3-69.6). Clinical stage, complete resection, lymphovascular invasion in transurethral resection, >7 nodes removed, pathological stage and the tumor size were predictive of overall survival and disease free survival in univariate analysis, and expression levels of BRCA1 mRNA levels in the subgroup of patients without nodal disease. Median survival was 168 months in patients with low/intermediate levels and 45 months in patients with high BRCA1 levels (P = 0.03). A complete pathological response (pT0) was attained in 38% (16 of 42) of patients with low/intermediate BRCA1 levels compared with 5% (1 of 20) of patients with high BRCA1 levels (P = 0.006). No differences were observed according to RAP80 and AEG1 mRNA levels. Conclusions Neoadjuvant chemotherapy is an established standard, improving overall survival in patients with locally advanced bladder cancer, and prognostic factors allow us to better understand the patients’ evolution. BRCA1 expression levels and lymphovascular invasion emerged as independent prognostic factors. BRCA1 expression may predict the efficacy of cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy and may help to customize therapy in bladder cancer patients. Further studies with larger numbers of patients are warranted to elucidate the role of other molecular markers, including AEG1 and RAP80 in this setting.