Estudio del mecanismo de absorci¨®n intestinal del acamprosato en la rata.

Abstract

El acamprosato, comercializado en varios pa¨ªses de la Uni¨®n Europea y<br/>autorizado recientemente en EE.UU., est¨¢ indicado en la terapia de mantenimiento de<br/>la abstinencia en pacientes dependientes al alcohol sometidos a tratamiento<br/>deshabituador. Este f¨¢rmaco presenta como principal problema su baja<br/>biodisponibilidad oral en humanos (aproximadamente un 10%) cuando se administra<br/>en forma de comprimidos con recubrimiento gastrorresistente. A pesar de los<br/>numerosos estudios realizados, en el momento de la realizaci¨®n de la presente<br/>memoria se desconoc¨ªan aspectos relevantes de su farmacocin¨¦tica, como son los<br/>mecanismos y rutas utilizados para su absorci¨®n intestinal.<br/>Por este motivo y con la finalidad de identificar posibles causas de su escasa<br/>biodisponibilidad oral, el principal objetivo de este proyecto ha sido el estudio del<br/>mecanismo de absorci¨®n intestinal del acamprosato en el tramo medio del intestino<br/>delgado de rata, utilizando para ello una t¨¦cnica in vitro. Adem¨¢s, se ha estudiado si la<br/>influencia de otros factores como son el alcoholismo, el tipo de dieta o la existencia de<br/>ciertos amino¨¢cidos pueden influir en su absorci¨®n.<br/>Los estudios realizados indican que la absorci¨®n del acamprosato en el tramo<br/>medio del intestino delgado de la rata se realiza mayoritariamente mediante difusi¨®n<br/>pasiva en el amplio ¨¢mbito de concentraciones estudiadas. Por tanto, la absorci¨®n del<br/>f¨¢rmaco a nivel intestinal se podr¨ªa realizar, bien por difusi¨®n a trav¨¦s de la membrana<br/>lip¨ªdica (v¨ªa transcelular) o bien a trav¨¦s de las uniones estrechas existentes entre los<br/>enterocitos (v¨ªa paracelular).<br/>Adem¨¢s, en nuestras condiciones de experimentaci¨®n, factores como el<br/>alcoholismo y el tipo de dieta utilizada (l¨ªquida frente a s¨®lida) no afectan desde el<br/>punto de vista pr¨¢ctico a la absorci¨®n del f¨¢rmaco.<br/>Por ¨²ltimo, los estudios de inhibici¨®n de la velocidad de absorci¨®n realizados<br/>con determinados amino¨¢cidos inhibidores (glicina, prolina, GABA y taurina) indican<br/>que los transportadores de imino¨¢cidos presentes en el intestino delgado de rata,<br/>podr¨ªan estar implicados en la absorci¨®n del f¨¢rmaco a nivel intestinal. Sin embargo,<br/>su participaci¨®n en el proceso global de absorci¨®n ser¨ªa cuantitativamente poco<br/>importante y predominante solo a bajas concentraciones del f¨¢rmaco (¡Ü100 ¦ÌM).

Acamprosate was approved in different countries of the European Union and<br/>recently, the FDA has approved in the USA and is indicated for the maintenance of<br/>abstinence from alcohol in patients with alcohol dependence who are abstinent at<br/>treatment initiation as a part of a comprehensive management program that includes<br/>psychosocial support. One of the main problems of this drug is its low bioavailability in<br/>human (around 10%) when it is administered as enteric coated tablet. At the moment of<br/>the preparation of this thesis, and despite the great amount of studies done, relevant<br/>aspects of its pharmacokinetics properties as the intestinal routes of absorption were<br/>unknown.<br/>With the purpose of identified the reason of its poor oral bioavailability, the main<br/>aim of this study was to caracterize the intestinal absorption mechanism of<br/>acamprosato in the rat jejunum, using an in vitro technique. Other objectives was to<br/>study the influence of different factors, as alcoholism, diet or the present of some<br/>structurally related compounds in the intestinal lumen, in the intestinal absorption of<br/>acamprosato.<br/>Intestinal acamprosate absorption was found to occur mainly by passive<br/>diffusion in the rat mid-jejunum in the wide concentration of acamprosato used. And<br/>this diffusion of the drug could take place by the transcelular route (across the intestinal<br/>membrane) or by the paracellular using the tight junction.<br/>Moreover, neither chronic ethanol intake nor the type of diet (liquid vs. solid)<br/>seems to alter the intestinal absorption of the drug, so in this type of experiment it is<br/>possible to use animals fed a solid diet.<br/>The results of the inhibition studies with structurally related aminoacids (GABA,<br/>taurine, proline, and glycine) suggest that acamprosate in the rat jejunum, could be<br/>transported, in part, by a carrier system. However, its repercussion in the overall<br/>process would be not quantitative important.