Implicación de los factores nucleares hepáticos en el proceso carcinogénico mediado por el arsénico

Abstract

El arsénico inorgánico (i-As) es un metaloide tóxico que se encuentra en el medio ambiente y que afecta a millones de personas en todo el mundo. Se considera un compuesto carcinogénico siendo el hígado un órgano diana. Además de su efecto carcinogénico, está relacionado con un aumento de la prevalencia de la diabetes. Los factores nucleares 1 y 4 α (HNF1α y HNF4α) son miembros clave de la red de transcripción esencial para el mantenimiento de la arquitectura del hígado. Los cambios en la expresión de HNF1α y HNF4α están claramente asociados con el desarrollo de cáncer de hígado y de diabetes en humanos. En este trabajo, la línea celular hepática HepG2 y los hámsteres Golden Syrian han sido expuestos a dosis subtóxicas de arsenito sódico, dosis medioambientalmente relevantes (inferiores a 10 µM in vitro y de 15 mg/L in vivo) con la finalidad de evaluar si el arsénico es capaz de comprometer la expresión de los factores nucleares hepáticos (HNFs). También, como medida de los efectos inducidos por el i-As se ha estudiado in vitro la expresión de varios marcadores de diferenciación hepática y el estado de metabolización de la glucosa. Los resultados muestran una disminución de la expresión de HNF1α y HNF4α cuando la línea celular HepG2 se expone al arsénico, momento en el que se observa: (i) adquisición de resistencia a la toxicidad/apoptosis, (ii) pérdida de las características específicas de tejido (disminución de la expresión de ALDOB, PEPCK y CYP1A2, inducción de la transición epitelio-mesenquima (EMT) y la hipersecreción de metaloproteinasas de matriz 2 y 9), (iii) fallo del mantenimiento del balance del programa de auto-renovación (desregulación de C-MYC, OCT3/4, LIN28 y NOTCH2) y (iv) desregulación del metabolismo de la glucosa. Concluimos que la disminución de la expresión de HNF1α y HNF4α inducida por el i-As bajo un escenario de exposición crónica puede jugar un papel central en el efecto del arsénico en el cáncer de hígado y en la diabetes.

Inorganic arsenic (i-As) is a naturally occurring toxic metalloid affecting millions of people world-wide. It is known to be carcinogen, liver being an important target, and related to the prevalence of diabetes in arseniasis-endemic areas. Hepatocyte nuclear factor 1 and 4 alpha (HNF1α and HNF4α) are key members of a transcriptional network essential for normal liver architecture. Changes in HNF1α and HNF4α expression are clearly associated with the development of liver malignancies and diabetes in humans. In this work, hepatic HepG2 cells and Golden Syrian hamsters were exposed to sub-toxic, environmentally relevant doses of sodium arsenite (SA; up to 10 µM in vitro, 15 mg/L in vivo) in order to evaluate whether arsenic is able to compromise the expression of hepatocyte nuclear factors (HNFs). Also, several markers of hepatocyte differentiation and glucose metabolism status were determined in vitro as a measure of i-As-induced effects. Results show a consistent down-regulation of HNF1α and HNF4α under an scenario of exposure where HepG2 cells (i) gained resistance to arsenic-induced toxicity/apoptosis, (ii) attained loss of tissue specific features (as shown by the observed downregulation of ALDOB, PEPCK and CYP1A2, the triggering of the epithelial-to-mesenchymal transition program (EMT) and the hypersecretion of matrix metalloproteinase-2 and 9), (iii) failed to maintain balanced their self-renewal program (as shown by the observed deregulation of C-MYC, OCT3/4, LIN28 and NOTCH2) and (iv) showed glucose metabolism impairment. We conclude that the i-As-induced down-regulation of HNF1α and HNF4α under chronic settings may play a central role in the observed features of disease and cancer.