Relevancia del género y de algunos polimorfismos genéticos en los efectos agudos y la farmacocinética de la ±3,4-metilendioximetanfetamina (mdma, “éxtasis”) en humanos

Abstract

El psicoestimulante sintético “éxtasis” (±3,4-metilendioximetanfetamina, MDMA) es la tercera droga de abuso más consumida en el mundo. La MDMA actúa como agonista indirecto de la serotonina y dopamina al invertir la acción de los transportadores de serotonina (5-HTT) y dopamina, e inhibe el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) de forma casi-irreversible. Se ha sugerido que las mujeres son más sensibles que los hombres a los efectos subjetivos de la MDMA, principalmente los negativos. Sin embargo, no hay estudios clínicos experimentales que hayan evaluado satisfactoriamente los posibles factores contribuyentes a dicha observación, entre los cuales se hallan las hormonas sexuales. Tampoco se ha evaluado la influencia de algunos polimorfismos genéticos de las enzimas que intervienen en su farmacocinética (CYP2D6; catecol-O-metiltransferasa, COMT),o en sus efectos farmacológicos (5-HTT; COMT). El objetivo de la presente memoria es examinar el impacto del género, la genética y la interacción género-genética en la farmacología clínica de la MDMA. Un total de 27 consumidores recreacionales de éxtasis sanos fueron incluidos (12 mujeres). Todos fueron fenotipados como metabolizadores rápidos del CYP2D6 mediante el dextrometorfano como prueba de actividad metabólica. Se genotipó a los sujetos y se les separó en 2 grupos respecto al CYP2D6 (como portador de 1 o 2 alelos funcionantes), COMT Val158Met (portador de alelos val/val o met/*) y la región polimorfica ligada al 5-HTT (5-HTTLPR) (portador de alelos l/* o s/s). Se administró una dosis oral de MDMA ajustada al peso (1.4 mg/kg, rango 75-100 mg) similar a las dosis recreacionales. En las mujeres, se controló la posible influencia de las hormonas sexuales (anticonceptivos orales y la fase del ciclo menstrual). El estudio clínico de Fase I evaluó tres factores importantes en diferentes puntos temporales durante 25 horas. En primer lugar, los parámetros farmacocinéticos de la MDMA y sus metabolitos HMMA, MDA, HMA. En segundo lugar, los efectos fisiológicos de la MDMA (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca, temperatura oral, diámetro pupilar, tensión de la musculatura extraocular). Y por último, los efectos subjetivos positivos y negativos de la MDMA mediante Escalas Analógicas Visuales y dos cuestionarios, el ARCI (Addiction Research Inventory Center) y el VESSPA (Valoración de los Efectos Subjetivos en Sustancias con Potencial de Abuso). Adicionalmente se evaluaron las concentraciones de dos sustratos (dextrometorfano y cafeína) para evaluar las posibles interacciones metabólicas de la MDMA en los citocromos CYP2D6, CY3A4 y CYP1A2. Los principales hallazgos farmacocinéticos muestran que los sujetos alcanzaron concentraciones plasmáticas de MDMA y MDA similares independientemente del género y el genotipo CYP2D6 o COMT Val158Met. Sin embargo, los portadores del genotipo CYP2D6 con mayor actividad (2 alelos funcionantes) presentaron mayores concentraciones plasmáticas de HMMA. Los hombres presentaron una mayor depuración hepática de MDMA que las mujeres. En relación a los efectos inducidos por la MDMA, las mujeres experimentaron efectos adversos más intensos que los hombres a nivel cardiovascular, en la temperatura corporal, mareo, sedación y síntomas depresivos o de tristeza, pero no se observaron diferencias de género en los efectos subjetivos positivos. De forma general, los sujetos con actividad elevada de la COMT Val158Met (val/val) o 5-HTTLPR (l/*) presentaron más efectos cardiovasculares y aquellos con una funcionalidad disminuida (met/* o s/s, respectivamente) mostraron mayores efectos subjetivos negativos (mareo, ansiedad y sedación), y no se observaron diferencias en los efectos subjetivos positivos en cada genotipo. Pero evaluando el genotipo de forma conjunta con el género, las mujeres experimentaron más efecto en la frecuencia cardiaca en los subgrupos de cada genotipo (COMT Val158Met o 5-HTTLPR). En el subgrupo COMT-met/*, las mujeres presentaron más mareo, sedación y ansiedad. En el subgrupo 5-HTLPR-l/* las mujeres mostraron más presión arterial sistólica, somnolencia y sedación, mientras que los hombres presentaron mayor aumento del diámetro pupilar. En el subgrupo 5-HTTLPR-s/s, las mujeres experimentaron mayor aumento de la temperatura oral y del mareo. La MDMA produjo una inhibición muy relevante del citocromo CYP2D6, menos importante del CYP3A4 e indujo levemente la actividad del CYP1A2. En todos los casos la inhibición-inducción fur mayor en mujeres que en hombres. En conclusión, existen diferencias de género marcadas en la farmacología de la MDMA. Las mujeres experimentan con mayor intensidad que los hombres algunos efectos fisiológicos y subjetivos negativos. Esta observación no parece estar relacionada con la farmacocinética de la MDMA. En cambio, los polimorfismos del 5-HTTLPR y/o COMT Val158Met juegan un papel importante en modular el riesgo de los efectos adversos de la MDMA, principalmente los cardiovasculares.

The synthetic psychostimulant “ecstasy” (±3,4-methylenedioxymethamphetamine, MDMA) is the third drug of abuse most consumed worldwide. It acts as an indirect serotonin, dopamine, and norepinephrine agonist and as a mechanism-based inhibitor of the cytochrome P-450 2D6 (CYP2D6). It has been suggested that women are more sensitive than men to MDMA subjective effects, mainly negative ones, but no clinical experimental studies have satisfactorily evaluated the factors contributing to such observations. Furthermore, there are no studies evaluating the influence of some genetic polymorphism of the enzymes implicated in the pharmacokinetics (CYP2D6; catechol-O-methyltransferase, COMT) and the pharmacological effects (serotonin transporter, 5-HTT; COMT) of MDMA. The present memory will examine the impact of gender, genetics and gender-genotype interaction on the clinical pharmacology of MDMA. A total of 27 (12 women) healthy recreational users of ecstasy were included. All of them were phenotyped as extensive metabolizers for CYP2D6 with dextromethorphan probe drug. Subjects were genotyped and classified in CYP2D6 (as carrier of 1 or two functional alleles), COMT Val158Met (as val/val or met/* carrier) and 5-HTTLPR (as l/* or s/s carrier). A single oral weight-adjusted dose of MDMA was administered (1.4 mg/kg, range 75-100 mg) which was similar to recreational doses. None of the women were taking oral contraceptives and they performed the experimental session during the early follicular phase of their menstrual cycle. The Fase I clinical study evaluated three important factors in several time-points during 25 hours. Firstable, the pharmacokinetics of MDMA and its metabolites HMMA, MDA and HMA. Secondly, the physiological effects of MDMA (systolic and diastolic blood pressure, heart rate, oral temperature, pupil diameter, and extraocular muscle tension). And at last, the positive and negative subjective effects of MDMA with Visual Analog Scales, and the following two questionnaires: ARCI (Addiction Research Center Inventory), and VESSPA (Subjective Effects Valuated in Substances with Potential of Addiction). It was considered gender and/or genetic polymorphisms of CYP2D6, COMT Val158Met, and 5-HTTLPR (5-HTT gene linked to polymorphic region) for those purposes. In addition, we determined the concentrations of two metabolic substrates (detromethorphan and caffeine) to evaluate the possible metabolic interactions of MDMA on cytochromes CYP2D6, CY3A4 y CYP1A2. The principal pharmacokinetic findings show that all of 27 volunteers reached similar MDMA and MDA plasma concentrations irrespective of gender. Men showed a higher hepatic clearance of MDMA than women. However, higher HMMA plasma concentrations were determined in carriers with high functionality of CYP2D6 genotype (two functional alleles). According MDMA-induced effects, female subjects displayed more intense physiological (systolic blood pressure, heart rate, and oral temperature) and negative effects (dizziness, sedation, and depressive symptoms) than men. No gender differences were observed in positive subjective effects. Genotypes of COMT Val158Met or 5-HTTLPR with high functionality (val/val or l/* respectively) determined greater cardiovascular effects (systolic and diastolic blood pressure and heart rate), and those genotypes with low functionality (met/* or s/s respectively) showed negative subjective effects (dizziness, anxiety, and sedation). Subjects experienced similar positive effects irrespective of genotype. The gender-genotype interaction showed gender differences in all subgroups. Women experienced more heart rate increase than men irrespective of subgroup of genotypes. In COMT-met/* subgroup females show more dizziness, sedation and anxiety; in 5-HTTLPR-l/* subgroup females experienced more systolic blood pressure, drowsiness and sedation, meanwhile men showed more pupil diameter. In 5-HTTLPR-s/s subgroup, females experienced more increase in oral temperature and dizziness. MDMA induced a very important inhibition of CYP2D6 activity and in a lesser degree of CYP3A4. The activity of CYP1A2 was slightly increased. In all cases the inhibition-induction were higher in females in comparison to males. In conclusion, there are marked gender differences in MDMA pharmacology. Women experience greater heightened physiological and negative subjective effects than men. This observation does not appear to be related to drug disposition. In contrast, the 5-HTTLPR and/or COMT val158met polymorphisms combine to play an important role in modulating risk for MDMA adverse effects, mainly cardiovascular ones.