Fisiopatologia de l’edema cerebral en la Insuficiència hepàtica mitjançant Ressonància magnètica

Abstract

El fetge, òrgan fonamental en el control del metabolisme intermediari, està implicat en múltiples funcions com la producció de la bilis per la digestió, el metabolisme de carbohidrats i de lípids; la síntesi de proteïnes i dels factors de coagulació; l’emmagatzematge de vitamines i de ions; o l’eliminació de substàncies tòxiques de la sang. Quan el fetge perd la seva funció sintètica i metabòlica es produeix una insuficiència hepàtica que pot provocar complicacions que afecten al cervell com són desordres en el sistema nerviós central, augment del contingut d’aigua cerebral, alteracions de l’autoregulació del flux sanguini i canvis en el metabolisme cerebral. L’encefalopatia és una greu complicació produïda per una insuficiència hepàtica tant crònica com aguda. Els pacients amb encefalopatia hepàtica manifesten desordres en el sistema nerviós central que van des de canvis neurològics mínims fins a un estat de coma. La qualitat de vida d’aquests pacients es troba afectada i això fa que l’encefalopatia hepàtica sigui un element a considerar en les estratègies per la gestió clínica, per la prioritat del trasplantament hepàtic i per la supervivència del pacient. L’edema cerebral també és una greu complicació observada en la insuficiència hepàtica. Encara que, no està clar quin paper juga aquest increment d’aigua en l’encefalopatia hepàtica, sembla que l’amoni també està implicat en el mecanisme de formació de l’edema. Es creu que l’amoni té un efecte advers en la regulació dels osmolits, induint la formació de glutamina que és un reservori d’amoni cerebral i això contribueix a perpetuar l’edema cerebral. El desenvolupament de noves tecnologies no invasives ha permès avaluar la morfologia i la funció cerebral ‘in vivo’ i això ha estat crucial per entendre la patogènesi de diferents desordres neurològics. La ressonància magnètica ha estat la tècnica elegida per avaluar ambdues complicacions i així poder establir el mecanisme de desenvolupament. Aquests estudis s’han dut a terme tan en models animals com en pacients. Estudis previs han descrit imatges característiques: potenciades en T1, on s’observen hiperintensitats situades en els ganglis de la base que probablement es deuen a la deposició de manganès; imatges potenciades en T2 i difusió, on s’observen hiperintensitats difuses situades en la regió corticoespinal i hiperintensitats focals en la substància blanca que corresponen a àrees en les que hi ha un increment de l’aigua cerebral. Aquests malalts també presenten espectres amb un patró metabòlic caracteritzat per un augment de les ressonàncies de glutamat/glutamina i una disminució de myo-inositol i colina. Aquestes alteracions reverteixen de forma parcial o total després del trasplantament hepàtic o de l’episodi d’encefalopatia hepàtica. Els resultats dels diversos estudis realitzats en aquesta tesi mostren que existeixen diferents patrons en l'augment d'aigua cerebral produïts per la insuficiència hepàtica. Aquest augment de l’aigua seria principalment intracel·lular en la insuficiència hepàtica aguda, mixte en la insuficiència hepàtica crònica aguditzada i extracel·lular en la insuficiència hepàtica crònica. La hipòtesi que es podria suggerir sobre l’edema cerebral en l’insuficiència hepàtica seria la següent. En un primer moment es formaria l’edema citotòxic a nivell de l’astròcit produït per l’augment de la concentració d’amoníac al cervell en forma de glutamina. El segon esdeveniment, i tenint en compte que l’astròcit forma part de la barrera hematoencefàlica, és l’existència d’una alteració de la barrera que a llarg termini produiria l’edema vasogènic. Tot i que l’edema cerebral està present en pacients durant un episodi d’encefalopatia hepàtica, no sembla ser el factor desencadenant d’aquesta complicació. La glutamina cerebral augmenta a mesura que creix el grau d’encefalopatia hepàtica i es redueix un cop el pacient s’ha recuperat de l’episodi i per això podria ser un biomarcador pel diagnòstic de l’encefalopatia.

The liver, an important organ of intermediary metabolism control, is involved in several functions such as producing bile for digestion, the metabolism of carbohydrates and lipids, synthesis of coagulation factors, vitamins and ions storage, or the elimination of toxic substances in the blood. The loss of liver function produces a liver failure that can cause subsequent complications that affects to the brain, such as disorders in the central nervous system, increase of brain water content and alterations in the autoregulation. Hepatic encephalopathy is a severe complication caused by both chronic and acute liver failure. Patients with hepatic encephalopathy manifested central nervous system disorders ranging from minimum neurological changes to coma. The quality of life of these patients is affected; so hepatic encephalopathy is an element to consider in the strategies for clinical management, liver transplantation priority and patient survival. Cerebral edema is also a serious complication observed in liver failure. Although it is unclear the role of cerebral edema in hepatic encephalopathy, it appears that ammonia is also involved in the mechanism of edema development. It is hypothesized that ammonia has an adverse effect on the regulation of the osmolytes, inducing the formation of glutamine that is a reservoir of brain ammonia and perpetuates the edema. The development of new technologies has made possible a non-invasive 'in vivo' evaluation of morphology and brain function that is crucial for understanding the pathogenesis of neurological disorders. Magnetic resonance was used to evaluate both the brain edema in experimental models and patients. Previous studies showed imaging features: T1WI observed hyperintensities localized in the basal ganglia, probably due to manganese deposition; T2WI and diffusion images showed focal white matter lesions and diffuse hyperintensities related to an increase in brain water. These patients also had a metabolic pattern characterized by an increased of glutamate and glutamine and a decreased of myo-inositol and choline. These alterations reverted partially or completely after liver transplantation or after resolution of hepatic encephalopathy. The results of studies obtained in this thesis showed differences in brain water distribution in relation to the time course of liver failure. The results suggest that there is a spectrum in the increase in brain water in liver failure that is predominantly intracellular in acute liver failure, mixed in acute-on-chronic liver failure and extracellular in chronic liver failure. A hypothesis could suggest for cerebral edema in liver failure would be the following. Firstly, the formation of cytotoxic edema produced in the astrocyte due to the rise of ammonia concentration (glutamine) in the brain. Finally, taking an account that astrocyte is an element of the blood-brain-barrier, there could be an alteration in the barrier and consequently could produce vasogenic edema at long-term. Although cerebral edema is present in patients during an episode of hepatic encephalopathy, it not seems to be the triggering factor of this complication. The brain glutamine, measured by spectroscopy, increases with the hepatic encephalopathy degree and decreases when patient recovered from the episode, thus brain glutamine could be a biomarker for the diagnosis of encephalopathy.