Influencia de la inhibición selectiva de la ciclo-osigenasa 2 en la prevención de tumores colorrectales farmacologicamente inducidos.

Abstract

Introducción<br/>El cáncer colorrectal es la tercera neoplasia en frecuencia y mortalidad y su tratamiento supone un importante coste socioeconómico. Su tratamiento clásico produce resultados discretos. Disponer de un tratamiento que pudiera prevenir la aparición del cáncer o evitar la recidiva del cáncer tratado supondría un gran avance en la prevención y curación de esta patología. Existen muchos estudios que versan sobre la prevención de estos tumores con diversos fármacos y regímenes dietéticos. De entre los primeros cabe destacar los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos y más recientemente los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), que parecen tener una mayor actividad anti-inflamatoria y anti-tumoral.<br/><br/>Objetivos<br/>Investigar el efecto de la inhibición selectiva de la COX-2 en la disminución de la cantidad de tumores cólicos inducidos, así como en la actividad COX-2 expresada en el tejido tumoral y valorar si este efecto es mayor que el conseguido con la inhibición no selectiva de la COX.<br/><br/>Material y métodos<br/>Se ha diseñado un estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego sobre un modelo animal constituido por 35 ratas Sprague-Dawley macho de 225 gramos de peso medio (intervalo de 155 a 400 g), asignadas aleatoriamente a uno de los cuatro grupos siguientes: un grupo control (n=5) sin manipulación experimental, un grupo de carcinogénesis farmacológica (n=10) con inducción y promoción cancerígena cólica con 1,2-dimetilhidrazina dihidrocloruro (1,2-DMH) (Grupo DMH), un grupo de carcinogénesis e inhibición no selectiva de la COX (n=10) (Grupo DMH + AAS) con administración de ácido acetil-salicílico (AAS) al tiempo de la carcinogénesis farmacológica, y un grupo de carcinogénesis e inhibición selectiva de la COX-2 (n=10) (Grupo DMH + RFC), con administración de rofecoxib (RFC) junto a la carcinogénesis farmacológica. La inducción carcinogénica se realizó con 1,2-DMH a dosis semanal de 25 mg / Kg de peso durante 18 semanas por vía subcutánea. Los antiinflamatorios se administraron por vía oral a razón de AAS 30 mg / Kg de peso del animal / día y rofecoxib 3 mg / Kg / día, disueltos en el agua de consumo. Se analizaron los tumores cólicos inducidos en la semana 20 del inicio de la manipulación experimental, con estudios microscópicos e inmunohistoquímicos.<br/><br/>Resultados<br/>Se han obtenido 57 tumores, 27 adenomas y 30 adenocarcinomas, sin diferencias entre los grupos. Los tumores de los animales del grupo DMH + RFC presentan unos resultados significativamente menores en relación a los tumores de los animales del grupo DMH en lo referente a la superficie tumoral total (reducción del 55%), al porcentaje de superficie tumoral maligna (reducción del 62%) y al porcentaje de superficie tumoral total (reducción del 58%). Del mismo modo, se aprecian reducciones significativas de la expresión de la actividad COX-2 en el tejido de los adenomas (no existe expresión en los adenomas de los animales del grupo DMH + RFC), en la expresión de la actividad COX-2 el tejido tumoral y peritumoral de los adenomas (reducción del 68%) y en la expresión COX-2 en el tejido tumoral de los adenocarcinomas (reducción del 80%) a favor de los tumores de los animales del grupo DMH + RFC frente a los del grupo DMH. No se encuentran diferencias significativas al analizar los resultados de los tumores de los animales del grupo DMH + AAS frente a los de los otros grupos ni en la cantidad de tumor inducido ni en la expresión de la actividad COX-2 en el tejido tumoral.<br/><br/>Conclusiones<br/>La inhibición selectiva de la actividad COX-2 produce una disminución significativa de la cantidad de tumor inducido mediante una disminución de la expresión de la actividad COX-2 en el tejido tumoral.

Objectives<br/>To investigate the effect of the selective inhibition of the cyclooxygenase-2 (COX-2) in the prevention of colonic tumors and in the activity COX-2 expressed in the tumoral tissue.<br/><br/>Material and methods<br/>Experimental study with 35 male Sprague-Dawley rats, divided into four groups: a) control group (n=5) without experimental manipulation, b) pharmacological carcinogenesis (n=10) with 1,2-dimethyhydrazine dihydrocloride (1,2-DMH) at a weekly dose of 25 mg/Kg during 18 weeks (Group DMH), c) carcinogenesis and nonselective inhibition of COX (n=10) (Group DMH + AAS) with administration of acetylsalicylic acid (ASA) at dose of 30 mg/Kg/day during 18 weeks at the same time of carcinogenesis, and d) carcinogenesis and selective inhibition of COX-2 (n=10) (Group DMH + RFC), with administration of rofecoxib (RFC) at dose of 3 mg/Kg/day during 18 weeks at the same time of carcinogenesis. The induced colonic tumors were analyzed with microscopic and immunohistochemical studies in 20th week of the beginning of the manipulation.<br/><br/>Results<br/>A total of 57 tumors have been obtained, 27 adenomas and 30 adenocarcinomas, without differences between the groups. The tumors of the group DMH + RFC display significantly better results in relation to the tumors of the group DMH with respect to total microscopic tumor surface area, to malignant microscopic tumor percentage and to total microscopic tumor percentage. Moreover, significant reductions of the expression of activity COX-2 are appraised in the tumoral tissue of the adenomas, in the expression of activity COX-2 the tumoral and peritumoral tissue of the adenomas and in expression COX-2 in the tumoral tissue of adenocarcinomas in favour of the tumors of the group DMH + RFC as opposed to those of group DMH. There are not significant differences between the tumors of the group DMH + AAS as opposed to those of the other groups neither in the amount of induced tumor nor in the expression of COX-2 activity in the tumoral tissue.<br/><br/>Conclusions<br/>The selective inhibition of COX-2 activity produces a significant diminution of the amount of induced tumor through a diminution of the expression of COX-2 activity in the tumoral tissue.