Estudio de las vías de supervivencia y muerte neuronal en modelos de la enfermedad de Huntington

Author

Paoletti Rubia, Paola

Director

Ginés Padrós, Silvia

Date of defense

2010-07-19

ISBN

9788469402528

Legal Deposit

B.7759-2011



Department/Institute

Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències

Abstract

En el desarrollo de esta tesis doctoral nos hemos centrado en el estudio de diferentes vías de señalización intracelular implicadas en los procesos de supervivencia y muerte neuronal en el contexto de la enfermedad de Huntington, con el objetivo de entender cómo la presencia de la proteína "htt" mutada afecta de forma específica a la normal viabilidad y supervivencia de las neuronas GABAérgicas del núcleo estriado.<br/><br/>En un primer trabajo se estudió la implicación de los sistemas glutamatérgicos y dopaminérgicos en la mayor vulnerabilidad de las células estriatales. Los resultados obtenidos nos demostraron que la presencia de la htt mutada potencia la muerte celular inducida por la activación de los receptores glutamatérgicos y dopaminérgicos. Asimismo, demostramos que el efecto neurotóxico asociado a la activación glutamatérgica y dopaminérgica está mediado por una aberrante activación de la vía de la quinasa Cdk5. De esta manera, la htt mutada incrementa la sensibilidad estriatal al glutamato y a la dopamina, modificando una vía de señalización común a ambos sistemas, la vía de Cdk5.<br/><br/>En un segundo trabajo se analizó si la alteración en los niveles del receptor TrkB asociada a la expresión de la htt mutada se traduce en una anómala señalización intracelular en respuesta a BDNF. Los resultados obtenidos nos permitieron concluir que en presencia de la htt mutada se produce una específica alteración en la vía de señalización de TrkB-ERK1/2. Además, comprobamos que la menor activación de esta vía intracelular conlleva una mayor susceptibilidad de las células estriatales frente a un estímulo de estrés oxidativo inducido con H2O2.<br/><br/>De acuerdo con los resultados obtenidos en esta tesis, la mayor vulnerabilidad de las neuronas estriatales frente a la presencia de la htt mutada podría ser el resultado de (1) una sobreactivación de vías intracelulares con un efecto neurotóxico, como sería, en este caso, la vía de Cdk5 tras una estimulación glutamatérgica y dopaminérgica, y (2) una menor activación de las vías intracelulares involucradas en el mantenimiento de la supervivencia neuronal, como es la vía de ERK1/2.<br/><br/>La identificación y caracterización de los diferentes mecanismos moleculares responsables de la selectiva muerte neuronal en la enfermedad de Huntington puede ser de gran utilidad para el futuro diseño de nuevas terapias farmacológicas que permitan retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad.

Keywords

 ; Senyalització intracelular; Malaltia de Huntington

Subjects

576 - Cellular and subcellular biology. Cytology

Knowledge Area

Ciències de la Salut

Documents

01.PPR_1de6.pdf

951.5Kb

02.PPR_2de6.pdf

46.75Kb

03.PPR_3de6.pdf

6.252Mb

04.PPR_4de6.pdf

247.5Kb

05.PPR_5de6.pdf

55.31Kb

06.PPR_6de6.pdf

164.6Kb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)