El microambiente y la autoinmunidad en la leucemia linfática crónica

Abstract

La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en los países occidentales. En esta enfermedad es frecuente hallar complicaciones autoinmunes. A pesar de que la relación entre LLC y trastornos autoinmunes se conoce desde hace prácticamente cinco décadas, los mecanismos responsables de la autoinmunidad en la LLC y sus repercusiones clínicas todavía no se conocen con precisión. Mientras la asociación entre citopenias autoinmunes y LLC está perfectamente demostrada, la relación entre trastornos inmunes no hemáticos y la LLC es controvertida. En esta tesis doctoral se analizó la relación entre citopenias autoinmunes con la LLC y sus características biológicas, así como implicaciones clínicas, y el papel de las moléculas BAFF y APRIL como vínculo de unión entre la autoinmunidad y la LLC. Los principales hallazgos de esta tesis se pueden resumir de la siguiente forma. En el primer lugar, la incidencia de citopenia autoinmune en una serie de 960 pacientes con LLC por nosotros seguidos fue del 7%, en concordancia con otras series. Los pacientes con LLC y citopenias autoinmunes presentaban datos de mal pronóstico, como un recuento linfocitario elevado, un tiempo de duplicación linfocitario rápido, y B2M sérica, ZAP-70 y CD38 elevadas. De forma sumamente importante, los enfermos con estadio avanzado atribuible a un origen inmune tenían un pronóstico mejor que aquellos en los que la fase avanzada de la enfermedad reflejaba una alta carga tumoral. Ello invita, de acuerdo con otro estudio de la Clínica Mayo, y de la Editorial en Blood que acompañó a nuestra publicación, a diferenciar dentro de los pacientes con LLC en estadio avanzado aquellos en los que la citopenia tiene un origen autoinmune (C “inmune”) y los que la anemia se debe al fallo de la medula ósea a causa de la infiltración linfocitaria (C “infiltrativo”). BAFF y APRIL dos miembros de la familia de proteínas TNF claves en la regulación del desarrollo y supervivencia de los linfocitos B, están implicadas en la patogénesis de la LLC y en la autoinmunidad por lo que pueden constituir un vínculo fisiopatológico entre los componentes neoplásico e inmune de la LLC. En esta tesis observamos que los pacientes con LLC presentaban niveles altos de APRIL y bajos de BAFF en comparación con sujetos sanos. Además, los niveles de BAFF se correlacionaban con el recuento linfocitario en sangre, el estadio avanzado de la enfermedad y la presencia de la anemia hemolítica autoinmune. Por último, la valoración conjunta de BAFF y APRIL ofreció mayor información pronóstica que ambas moléculas por separado.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in Western countries. Although it is well documented that autoimmune complications are common in these patients, the clinical relevance and the biological basis of autoimmune phenomena in CLL have not yet been clearly established. Autoimmune cytopenias are clearly related to LLC, but no causal link between CLL and autoimmune diseases not targeting blood cells has been established. The results of this doctoral thesis can be summarized as follows. First, the incidence of autoimmune cytopenia in 960 patients with CLL from our institution was 7%, which is consistent with other reports. Although patients with autoimmune cytopenias presented poor prognostic factors, such as a high lymphocyte count, a rapid lymphocyte doubling time, and high levels of serum B2M, ZAP-70 and CD38, their prognosis was similar to that of other patients. In fact, the cohort of patients classified as in advanced due to autoimmune cytopenia had a better prognosis than those classified in advanced disease because of bone marrow failure related to the infiltration by the disease. Our results and similar findings from another study suggest that patients in advanced stage of disease should be separated according to the origin of the cytopenia ("autoimmunity" or "infiltration"). BAFF and APRIL, two members of the TNF family proteins, are key regulators of the development and survival of B lymphocytes. These molecules are involved in CLL pathogenesis and autoimmunity and can constitute a link between the neoplastic and the immune components of CLL. We found that patients with CLL had higher levels of APRIL and lower levels of BAFF as compared to healthy subjects. In addition, BAFF levels correlated with blood lymphocyte count, advanced clinical stage and autoimmune hemolytic anemia. Finally, the combination of serum levels of both BAFF and APRIL provided better prognostic information on disease progression than any of these molecules independently considered.