Estudio de la variabilidad del gen crabp2 en el metabolismo lipídico y de la influencia del ácido retinoico en el endotelio vascular

Abstract

El síndrome metabólico, la hiperlipemia familiar combinada (HLFC), la diabetes mellitus tipo 2 y la dislipemia secundaria al tratamiento del VIH son síndromes que conllevan un elevado riesgo cardiovascular. Comparten alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas y de los hidratos de carbono y en la función endotelial. Los genes implicados en estos procesos están regulados a nivel transcripcional por la vía de señalización de la vitamina A. Asimismo, diferentes estudios de ligamiento para estas patologías identificaron un locus común en la región cromosómica 1q21-23. Estas evidencias nos llevaron a plantear la siguiente hipótesis: alteraciones de la regulación génica modulada por la vitamina A, ya sea de origen genético o inducidas por determinados fármacos, como son el ácido retinoico y sus derivados, causan tanto la hiperlipemia como la disfunción endotelial y por lo tanto, un aumento del riesgo cardiovascular.<br/><br/>En la región 1q21-23 se localiza el gen CRABP2 (transportador intracelular del ácido retinoico). En pacientes con HLFC identificamos dos nuevos polimorfismos: rs2236795 y rs74118740, y realizamos un estudio de asociación en tres poblaciones independientes. El gen CRABP2 está asociado con niveles más altos de colesterol LDL. <br/><br/>Por otro lado, estudiamos el efecto del ácido retinoico 13-cis sobre la expresión génica en células vasculares endoteliales humanas (HUVEC). A concentraciones farmacológicas se identificaron cambios en los niveles de expresión que pueden suponer un aumento de la adhesión celular y de la eliminación de los remanentes de las lipoproteínas y una modificación del metabolismo de la HDL. Finalmente, en el estudio más detallado de uno de los genes, la prostaciclina sintasa (PGIS), se observó un aumento en la liberación de la prostaglandina I2 (inhibidor de la agregación plaquetar y vasodilatador) debido a la inducción de PGIS. <br/><br/>Los resultados obtenidos en esta tesis aportan evidencias de que los procesos regulados por el ácido retinoico participan en estas patologías.

Metabolic syndrome, familial combined hyperlipidemia (FCHL), type 2 diabetes mellitus and dyslipidemia secondary to HIV treatment are syndromes linked to high cardiovascular risk, and alterations in lipoprotein and carbohydrate metabolism, as well as with endothelial function. The genes involved in these processes are regulated at the transcriptional level through the vitamin A signaling pathway. Also, several linkage studies have identified a common locus in 1q21-23. This evidence led us to the following hypothesis: vitamin A modulates gene regulation involved in these alterations either genetic or drug induced (such as retinoic acid and its derivatives); these alterations cause hyperlipidemia and endothelial dysfunction and therefore increase cardiovascular risk. <br/><br/>Cellular retinoic acid binding protein II gene (CRABP2) is located in 1q21-23. We identified in FCHL patients two new polymorphisms (rs2236795 and rs74118740), and studied its association with dyslipidemia in three independent populations. CRABP2 gene is associated with higher levels of LDL cholesterol. <br/><br/>Furthermore, we studied the effect of 13-cis retinoic acid on gene expression in human vascular endothelial cells (HUVEC). We identified changes in expression levels at pharmacological concentrations that caused an increase in either cell adhesion and lipoprotein remnants removal, and a modification of HDL metabolism. Finally, studying prostacyclin synthase gene in detail (PGIS), we observed an increase in the release of prostaglandin I2 (platelet aggregation inhibitor and vasodilator) due to the induction of PGIS. <br/><br/>The results in this thesis provide evidence that the processes regulated by retinoic acid are involved in these pathologies.