Universitat Pompeu Fabra
Blanco Arbués, Julià
2012-06-26
B. 29240-2012
236 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
La infecció pel virus de la immunodeficiència humana (VIH) provoca una deficiència progressiva del sistema immunològic, caracteritzada per una destrucció massiva de les cèl•lules T CD4 i, una activació i inflamació immune mantinguda. La Teràpia Antiretroviral de Gran Activitat (o TARGA) indueix una supressió sostinguda de la replicació viral en individus infectats pel VIH, i una reducció de l’activació immune, encara que no es normalitza comparat amb individus no-infectats. Les causes d’aquesta activació immune persistent malgrat la supressió viral són encara desconegudes. Els nostres resultats demostren una dicotomia en les forces que indueixen l’activació immune en els limfòcits T CD4 i CD8 en individus suprimits per la TARGA. La replicació residual del VIH indueix l’activació immune en les cèl•lules T CD8. Per aquest motiu, la intensificació de la TARGA amb raltegravir produeix una reducció específica però reversible de l’activació de les cèl•lules CD8; i per tant, aquestes cèl•lules semblen ser sensors de la replicació viral (en particular l’expressió de CD38). Curiosament, l’expressió de CD38 està sota el control dels interferons de tipus I, el que suggereix que el virus també controla altres respostes inflamatòries, i que aquestes respostes estan íntimament lligades als marcadors d’activació de les cèl•lules T CD8. Contràriament, en individus tractats, la persistència viral té pocs efectes en el compartiment de cèl•lules T CD4, que encara pateix les conseqüències de la depleció pre-TARGA i que determina la recuperació immune. De fet, l’activació de cèl•lules CD4 no es redueix després d’un any de intensificació amb raltegravir. En canvi, la resposta homeostàtica a la depleció de cèl•lules CD4 sembla induir l’activació en aquest compartiment, especialment en pacients tractats que presenten una resposta immunològica deficient malgrat una supressió viral completa (pacients immunodiscordants). Els nostres resultats demostren que els pacients immnodiscordant tenen un menor producció de novo de cèl•lules T CD4, i una major translocació microbiana, activació i mort cel•lular comparat amb pacients amb una bona recuperació immune; malgrat aquestes diferències la immunodiscordància sembla està associada a l’increment de la destrucció cel•lular. L’activació i inflamació persistent en aquests individus procura un ambient que accelera la l’esgotament de les cèl•lules T CD4 i la immunosenescència de la resta del sistema immunològic, contribuint a llarg termini amb les co-morbiditats i l’envelliment prematur. Per aquest motiu, és important determinar les causes de l’activació immune incrementada (i mort cel•lular), per definir les estratègies terapèutiques que poden ser útils per millorar la recuperació immune.
Human immunodeficiency virus (HIV-‐1) infection causes a progressive impairment of the immune system, characterized by a massive CD4 T-‐cell depletion and sustained immune activation and inflammation. Highly active antiretroviral therapy (HAART) induces a sustained effective suppression of viral replication in HIV-‐infected subjects and reduces immune activation, but does not normalize it. The causes of this persistent immunehyperactivation despite viral suppression remain unknown. Our results show a dichotomy between CD4 and CD8 T-‐cell driving forces of immune activation in HIV-‐infected HAART-‐suppressed individuals. The low (but detectable) levels of residual replication drive immune activation in CD8 T-‐cell compartment. Therefore, raltegravir intensification of HAART results in specific and reversible reduction of CD8 T-‐cell activation, which seems to be a sensor of replication events (in particular CD38 expression). Interestingly, CD38 expression is under the control of Type I IFN, suggesting that the virus also controls inflammatory responses and that these responses are intimately linked to CD8 T-‐cell activation markers. Conversely, in treated individuals, viral persitence has low effects on CD4 T-‐cell compartment, which still show the consequences of pre-‐HAART depletion and determine immune recovery. In fact, CD4 T-‐cell activation is not reduced after one year of raltegravir intensification. Instead, the homeostatic response to CD4 T-‐cell depletion might drive activation in this compartment, particularly in HAART-‐treated individuals with satisfactory virological response but poor immune recovery (immunodiscordant subjects). Our results suggest that, even though immunodiscordant individuals showed lower CD4 T-‐cell production and higher microbial translocation, activation and cell death, immunodiscordance seems to be related to increased cell-‐destruction of CD4 T-‐cells. The persistent immune activation and inflammation in these subjects provide a milieu of accelerated immunoexhaustion of CD4 T-‐cells and immunosenescence of the whole immune system, contributing to long-‐term co-‐morbidities and accelerated ageing observed in these subjects. Therefore, determining the causes of this increased hyperactivation and cell-‐death may be important for the development of therapeutic strategies aiming to improve immune recovery.
HIV; HAART; Immune activation; Immunodiscordance; Residual viral replication; Apoptosis; Microbial translocation; VIH; TARGA; Activació immunològica; Immunodiscordància; Replicació viral residual; Translocació microbiana
578 - Virology
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
