La tasa de proliferación celular resulta de un balance entre varios procesos celulares: mitosis, diferenciación celular y la muerte celular apoptótica. La regulación de este balance es fundamental durante el desarrollo embrionario, la regeneración celular y el envejecimiento, así como en distintos procesos degenerativos y patológicos. Recientemente se ha clonado un gen, designado Zac1, el cuál codifica un factor de transcripción que regula la apoptosis y el paro del ciclo celular, mediante vías independientes. Se ha determinado que en ratones adultos Zac1 se expresa en la glándula pituitaria, en el cerebro, y en distintos tejidos periféricos, así como en el tubo neural de embriones de ratón con 9 días. Distintos estudios han demostrado que Zac1 está implicado en el desarrollo tumoral, en la diabetes mellitus neonatal transitoria, en la activación y/o represión de receptores nucleares, en la coactivación de la vía apoptótica p53/Apaf-1, etc. Sin embargo, su función en el sistema nervioso central es aún desconocida.
La presente tesis tiene como objetivo general, determinar el papel de Zac1 en el sistema nervioso central del ratón. En este sentido, se determinó el patrón de expresión de Zac1 durante el desarrollo embrionario del neuroectodermo y mesodermo, así como, durante la maduración del sistema nervioso central (mediante técnicas de hibridación in situ e inmunohistoquímicas). Además, se caracterizó el fenotipo de las poblaciones celulares que expresan Zac1 durante el desarrollo. En el desarroollo del neuroectodermo, los resultados obtenidos muestran que Zac1 se expresa en las células madre/progenitoras del sistema nervioso central, tanto en desarrollo como en el animal adulto (zonas germinativas). Su expresión en células diferenciadas se restringe a subpoblaciones neuronales de naturaleza GABAérgica y catecolinérgica. En el desarrollo del mesodermo, los resultados revelaron que Zac1 se expresa durante todas las fases del ciclo de vida de los condrocitos (condrogénesis) y del desarrollo de las células musculares (miogénesis), sugiriendo que Zac1 puede jugar un papel importante en el desarrollo del esqueleto y del músculo esquelético.
Por otra parte, se estudió el papel de Zac1 en el sistema nervioso central, analizando el fenotipo neural de los ratones mutantes para Zac1, y estudiando el papel de Zac1 en los procesos neurodegenerativos asociados con la muerte celular apoptótica. Los animales mutantes para Zac1 presentan tasas de proliferación neural superiores a la de los animales salvajes, reforzando el papel de Zac1 en el control de la tasa de proliferación celular (ciclo celular y apoptosis). Además, los resultados obtenidos muestran que la expresión regional de Zac1 es imprescindible para la selección y/o diferenciación de distintos progenitores neurales (tales como en los oligodendrocitos, las neuronas, los astrocitos, etc). En los modelos neurodegenerativos, los resultados obtenidos muestran que Zac1 es imprescindible para activar los procesos apoptóticos que conducen a la fragmentación del DNA, apuntando a su implicación en las fases tempranas de la activación de las cascadas apoptóticas.
Por tanto, los novedosos resultados obtenidos en este trabajo de tesis abren distintas líneas de enfoque sobre el papel de zac1 en el sistema nervioso central, concretamente en los procesos de proliferación y diferenciación celular, en los procesos apoptóticos y en los mecanismos de plasticidad neural que ocurren durante el desarrollo temprano del organismo, así como, tras la activación neural que se desarrolla en los procesos de neurodegeneración.