La vitamina D ha estat durant molt de temps coneguda pel seu important paper en la
regulacio dels nivells de calci i fosfor, i en la mineralitzacio de l'os. Els efectes biologics de la
forma hormonalment activa de vitamina D (1,25(OH)2D3, o calcitriol) estan mediats per la
unio al receptor de vitamina D (VDR), que alhora actua sobre els elements de resposta
especifics (VDRE) en el promotor dels gens diana de vitamina D, modificant-ne l'expressio.
En les ultimes decades, s'ha demostrat que el VDR no solament es present en les dianes
classiques de la vitamina D com els ossos, els ronyons i l'intesti, sino tambe en molts altres
teixits, com els musculs esqueletics, llisos, i cardiacs, i tambe en el cervell, la pell i el fetge.
A mes del control de l'homeostasi mineral, la vitamina D exerceix accions pleiotropiques en
diferents tipus cel.lulars, influint en processos fisiologics importants com la proliferacio, la
diferenciacio cel.lular, la resposta immune, aixi com tambe en les diferents condicions
patologiques: el cancer, les malalties cardiovasculars, metaboliques i autoimmunes. A mes,
juntament amb els seus efectes endocrins, la vitamina D te funcions importants
autocrines/paracrines. En les cel.lules de muscul llis vascular (CMLV), la vitamina D regula la
proliferacio i la calcificacio, aquests dos processos, juntament amb la senescencia de les
CMLV es produeixen durant el proces aterosclerotic. Per poder-se dividir, les CMLV
necessiten l'energia de l'ATP produida per les mitocondries. Les alteracions de la funcio
mitocondrial estan relacionades amb una major produccio de radicals lliures. A la paret
arterial, l'angiotensina II (Ang II) actua com un potent mediador d'estres oxidatiu, provocant
senescencia prematura induida per l'estres (SIPS). Els nivells d'Ang II son controlats per la
renina, l'expressio de la qual es regulada per la vitamina D. Per tant, un defecte en la
senyalitzacio de la vitamina D pot conduir a un augment en els nivells d'Ang II i produir els
seus efectes adversos en la paret de l'arteria.
Quan es van cultivar les CMLV, obtingudes de ratolins knockout per VDR (VDRKO) es
va trobar un augment en la produccio d'Ang II en el medi de cultiu d'aquestes cel.lules en
comparacio amb el tipus salvatge (WT), que estava d'acord amb la major activacio del
sistema renina-angiotensina a nivell sistemic, que es va trobar en els ratolins mutants de
VDR. D'una banda, una disminucio en les taxes de proliferacio de les CMLV VDRKO es va
trobar in vitro i in vivo. Aquest descens va ser en paral.lel a un augment en el volum
cel.lular. En estat de repos, les cel.lules VDRKO presentaven un augment significatiu de
l'expressio de p57Kip2 juntament amb els nivells elevats de p19Arf, p21Cip1 i p27Kip1, i nivells
inferiors de PRB fosforilada, ciclines D i E, i axi es preve la seva proliferacio. A mes, les
cel.lules VDRKO van mostrar un augment en l'expressio de la catepsina D, un enzim amb
activitat com renina, i del receptor d'Ang II tipus 1. A mes, la produccio d'anio superoxid va
ser major en les cel.lules mutants, i va ser inhibida tant amb losartan com amb DPI. D'altra
banda, les cel.lules VDRKO presenten una disminucio significativa en l'expressio de l'enzim
mitocondrial antioxidant, la superoxid dismutasa de manganes (SOD2) i l'oxid nitric sintetasa
induible que produeix la molecula vasodilatadora NO,. Per respirometria d'alta resolucio es va
determinar que les mitocondries de VDRKO CMLV van ser menys eficients que podria explicar
el menor contingut d'ATP en aquestes cel.lules. Tots aquests factors es van relacionar amb el
fenotip senescent, que presentaven al voltant del 20% de les CMLV sense VDR en cultiu.
En conclusio, l'absencia de senyalitzacio per VDR en CMLV porta a SIPS causada per
l'augment en la produccio local d'Ang II, amb el conseguent augment dels radicals lliures,
produits per l'activacio de la NADPH oxidasa, el que suggereix un possible paper del sistema
de la vitamina D en malalties vasculars, que mostren una hiperproliferacio de les CMLV.

La vitamina D ha sido durante mucho tiempo conocida por su importante papel en la
regulacion de los niveles de calcio y fosforo, y en la mineralizacion del hueso. Los efectos
biologicos de la forma hormonalmente activa de la vitamina D (1,25(OH)2D3, o calcitriol)
estan mediados por la union al receptor de la vitamina D (VDR), que a su vez actua sobre los
elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE) en el promotor de los genes diana,
modificando su expresion. En las ultimas decadas, se ha demostrado que el VDR esta
presente no solo en las dianas clasicas de la vitamina D, como los huesos, los rinones y el
intestino, sino tambien en muchos otros tejidos, como los musculos esqueleticos, lisos, y
cardiacos, y en el cerebro, la piel y el higado. Ademas del control de la homeostasis mineral,
la vitamina D ejerce acciones pleiotropicos en diferentes tipos celulares, influyendo en
procesos fisiologicos importantes tales como la proliferacion y diferenciacion celular, la
respuesta inmune, asi como diferentes condiciones patologicas como el cancer, las
enfermedades cardiovasculares, metabolicas y autoinmunes. Ademas, junto con sus efectos
endocrinos, la vitamina D tiene papeles autocrinas/paracrinas importantes. En las celulas de
musculo liso vascular (CMLV), la vitamina D regula la proliferacion y la calcificacion. Ambos
procesos, junto con la senescencia de las CMLV surgen durante el proceso aterosclerotico.
Para poder dividirse, las CMLV necesitan la energia del ATP producido por las mitocondrias.
Las alteraciones en la funcion mitocondrial estan relacionadas con una mayor produccion de
radicales libres. En la pared arterial, la angiotensina II (Ang II) actua como un potente
mediador de estres oxidativo, provocando senescencia prematura inducida por estres (SIPS).
Los niveles de Ang II son controlados por la renina, cuya expresion genica se regula por la
vitamina D. Por lo tanto, un defecto en la senalizacion de la vitamina D puede conducir a un
aumento en los niveles de Ang II y sus efectos adversos en la pared arterial.
Cuando se cultivaron CMLV, obtenidas de ratones knockout para VDR (VDRKO) se
encontro un aumento en la produccion de Ang II en el medio de cultivo de estas celulas,
comparando con el tipo salvaje (WT), lo que estaba de acuerdo con la mayor activacion de la
sistema renina-angiotensina a nivel sistemico, que fue encontrada en los ratones mutantes
de VDR. Por otra parte, una disminucion en la tasa de proliferacion de las VDRKO CMLV fue
encontrada in vitro e in vivo. Este descenso era en paralelo a un aumento en el volumen
celular. En estado de reposo, las celulas VDRKO presentaron un aumento significativo en la
expresion de p57Kip2 junto con niveles elevados de p19Arf, p21Cip1 y p27Kip1, y menores
niveles de pRb fosforilada y ciclinas D y E, asi previniendo su proliferacion. Ademas, las
celulas VDRKO mostraron un aumento en la expresion de la catepsina D, una enzima con
actividad parecida a la del renina, y del receptor de Ang II tipo 1. Ademas, la produccion del
anion superoxido fue mayor en las celulas mutantes, y fue inhibida tanto con losartan como
con DPI. Por otra parte, las celulas VDRKO presentaron una disminucion significativa en la
expresion de la enzima antioxidante mitocondrial superoxido dismutasa de manganeso
(SOD2) y la oxido nitrico sintetasa inducible, que produce la molecula vasodilatadora NO. Por
respirometria de alta resolucion fue determinado que las mitocondrias de las CMLV VDRKO
fueron menos eficientes que podria explicar el menor contenido de ATP en estas celulas.
Todos estos factores se relacionaron con el fenotipo senescente, presentado por alrededor de
20% de las CMLV que carecian VDR en cultivo.
En conclusion, la ausencia de senalizacion por VDR en CMLV lleva a SIPS debido al
aumento en la produccion local de Ang II, con el consiguiente aumento de los radicales
libres, producidos por la activacion de la NADPH oxidasa, lo que sugiere un posible papel del
sistema de la vitamina D en enfermedades vasculares, que muestran una hiperproliferacion
de las CMLV.

Vitamin D has long been known for its important role in regulating the levels
of calcium and phosphorus, and in mineralization of bone. The biological effects of
the hormonally active form of vitamin D (1,25(OH)2D3, or calcitriol) are mediated
by the binding to the vitamin D receptor (VDR) which in turn acts over specific
responsive elements (VDRE) in the promoter region of the vitamin D - target genes,
modifying their expression. In the last decades, it has been shown that VDR is
present not only in the classical vitamin D targets such as bone, kidney, and
intestine, but also in many other tissues, like skeletal, smooth, and heart muscles,
and in brain, skin, and liver. In addition to the control of the mineral homeostasis,
vitamin D exerts pleiotropic actions in a variety of cell types, influencing important
physiological processes such as cellular proliferation and differentiation, the
immune response as well as different pathological conditions like cancer,
cardiovascular, metabolic and autoimmune diseases. Moreover, together with its
endocrine effects, vitamin D has important autocrine/paracrine roles. In vascular
smooth muscle cells (VSMC), vitamin D regulates proliferation and calcification.
Both processes, together with VSMC senescence occur during the atherosclerotic
process. To be able to divide, VSMC need the energy of ATP produced by
mitochondria. Alterations in the mitochondrial function are related to increased
production of free radicals. In the artery wall, angiotensin II (Ang II) serves as a
potent mediator of oxidative stress, provoking stress-induced premature
senescence (SIPS). Ang II levels are controlled by renin, which gene expression is
regulated by vitamin D. Thus, a defect of vitamin D signalling could lead to an
increase in Ang II levels and its adverse effects in the artery wall.
When we cultured VSMC, obtained from VDR knockout (VDRKO) mice we
found an increment in the production of Ang II in the culture medium of these cells
in comparison with the wild type (WT), which was in accordance with the increased
activation of the renin-angiotensin system at systemic level, found in the VDR
mutant mice. Moreover, a decrease in the proliferation rates of VDRKO VSMC was
found in vitro and in vivo. This decrease was in parallel to an increase in the cell
volume. In quiescent state, VDRKO cells presented significantly increased
expression of p57Kip2 together with elevated levels of p19Arf, p21Cip1 and p27Kip1, and
lower levels of phosphorilated pRb and cyclins D and E, thus preventing their
proliferation. Furthermore, VDRKO cells showed an increase in the expression of
cathepsin D, an enzyme with renin-like activity, and of the Ang II receptor type 1.
Also, superoxide anion production was higher in the mutant cells, and was inhibited
with both, losartan and DPI. Moreover, the VDR ablated cells presented a significant
decrease in the expression of the mitochondrial antioxidant enzyme manganese
superoxide dismutase (SOD2) and the inducible nitric oxide synthase, which
produces the vasodilatator molecule NO. By high-resolution respirometry we found
that the mitochondria of VDRKO VSMC were less efficient which could explain the
lower content of ATP in these cells. All of these findings were associated with the
senescent phenotype, presented by around 20% of the VSMC lacking VDR in
culture.
In conclusion, the absence of VDR signalling in VSMC leads to SIPS due to the
increased local production of Ang II, with a subsequent increase in free radicals,
produced by the activation of the NADPH oxidase, which suggests a possible role of
the vitamin D system in vascular conditions which show hyperproliferation of VSMC.