Algebraic tools in phylogenomics.

Abstract

En aquesta tesi interdisciplinar desenvolupem eines algebraiques per a problemes en filogenètica i genòmica.

Per estudiar l'evolució molecular de les espècies sovint s'usen models evolutius estocàstics. L'evolució es representa en un arbre (anomenat filogenètic) on les espècies actuals corresponen a fulles de l'arbre i els nodes interiors corresponen a ancestres comuns a elles. La longitud d'una branca de l'arbre representa la quantitat de mutacions que han ocorregut entre les dues espècies adjacents a la branca. Llavors l'evolució de seqüències d'ADN en aquestes espècies es modelitza amb un procés Markov ocult al llarg de l'arbre. Si el procés de Markov se suposa a temps continu, normalment s'assumeix que també és homogeni i, en tal cas, els paràmetres del model són les entrades d'una raó de mutació instantània i les longituds de les branques. Si el procés de Markov és a temps discret, llavors els paràmetres del model són les probabilitats condicionades de substitució de nucleòtids al llarg de l'arbre i no hi ha cap hipòtesi d'homogeneïtat. Aquests últims són els tipus de models que considerem en aquesta tesi i són, per tant, més generals que els de temps continu.

Des d'aquesta perspectiva s'estudien els problemes més bàsics de la filogenètica: donat un conjunt de seqüències d'ADN, com decidim quin és el model evolutiu més adequat? com inferim de forma eficient els paràmetres del model? I fins i tot, tal i com també hem provat en aquesta tesi, és possible que les espècies no hagin evolucionat seguint un sol arbre sinó una mescla d'arbres i llavors cal abordar aquestes preguntes en aquest cas més general. Per a models evolutius a temps continu i homogenis, s'ha proposat solucions diverses a aquestes preguntes al llarg de les últimes dècades. En aquesta tesi resolem aquests dos problemes per a models evolutius a temps discret usant tècniques algebraiques provinents d'àlgebra lineal, teoria de grups, geometria algebraica i estadística algebraica. A més a més, la nostra solució per al primer problema és vàlida també per a mescles filogenètiques.

Hem fet tests dels mètodes proposats en aquesta tesi sobre dades simulades i dades reals del projectes ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements). Per tal de provar els nostres mètodes hem donat algoritmes per a generar seqüències evolucionant sota un model a temps discret amb un nombre esperat de mutacions prefixat. I així mateix, hem demostrat que aquests algorismes generen totes les seqüències possibles (per la majoria de models). Els tests sobre dades simulades mostren que els mètodes proposats són molt acurats i els resultats sobre dades reals permeten corroborar hipòtesis prèviament formulades. Tots els mètodes proposats en aquesta tesi han estat implementats per a un nombre arbitrari d'espècies i estan disponibles públicament.

In this thesis we develop interdisciplinary algebraic tools for genomic and phylogenetic problems.

To study the molecular evolution of species one often uses stochastic evolutionary models. The evolution is represented in a tree (called phylogenetic tree) whose leaves represent current species and whose internal nodes correspond to their common ancestors. The length of a branch of the tree represents the number of mutations that have occurred between the two species adjacent to the branch. Then ,the evolution of DNA sequences in these species is modeled with a hidden Markov process along the tree. If the Markov process is assumed to be continuous in time, it is usually assumed homogeneous as well and, if so, the model parameters are the instantaneous rate of mutation and the lengths of the branches. If the Markov process is discrete in time, then the model parameters are the conditional probabilities of nucleotide substitution along the tree and there is no assumption of homogeneity. The latter are the types of models we consider in this thesis and are therefore more general than the homogeneous continuous ones.

From this perspective we study the basic problems of phylogenetics: Given a set of DNA sequences, what is the evolutionary model that best fits the data? how can we efficiently infer the model parameters? Also, as we also checked in this thesis, it is possible that species have not evolved along a single tree but a mixture of trees so that we need to address these questions in this more general case. For continuous-time, homogeneous, evolutionary models, several solutions to these questions have been proposed during the last decades. In this thesis we solve these two problems for discrete-time evolutionary models, using algebraic techniques from linear algebra, group theory, algebraic geometry and algebraic statistics. In addition, our solution to the first problem is also valid for phylogenetic mixtures.

We have made tests of the methods proposed in this thesis on simulated and real data from ENCODE Project (Encyclopedia Of DNA Elements). To test our methods, we also provide algorithms to generate sequences evolving under discrete-time models with a given expected number of mutations. Even more, we have proved that these algorithms generate all possible sequences (for most models). Tests on simulated data show that the methods are very accurate and our results on real data confirm hypotheses previously formulated. All the methods in this thesis have been implemented for an arbitrary number of species and are publicly available.