Disseny, síntesi, avaluació farmacològica i modelatge molecular de nous inhibidors de l’acetilcolinesterasa de lloc d’unió dual

Abstract

El principal factor desencadenant del procés de neurodegeneració que caracteritza la Malaltia d’Alzheimer (MA) és el pèptid beta-amiloide (BA). La formació incrementada d’aquest pèptid i la seva agregació en forma d’oligòmers i fibrilles estan a l’origen d’una cascada de processos neurotòxics que culminen amb una disfunció neuronal generalitzada i mort neuronal. Recentment s’ha descrit una funció no colinèrgica de l‘enzim acetilcolinesterasa (AChE) d’importància fonamental en el context de la MA, ja que col•loca l’enzim a l’inici de la cascada de neurodegeneració de la malaltia. El Prof. Inestrosa va demostrar que l’enzim AChE, que coexisteix amb el BA en les plaques senils, es pot unir al pèptid accelerant in vitro la seva agregació. L’AChE no només promou l’agregació del BA sinó que a més promou l’agregació d’altres pèptids amiloidogènics, com pot ser el pèptid priònic.

El lloc d’unió de l’AChE d’aquests pèptids és l’anomenat lloc perifèric de l’enzim, una zona d’unió que es troba a l’entrada de una cavitat o gorja d’uns 20 Å de longitud, al fons de la qual es troba el centre catalític de l’enzim. Així, en aquesta Tesi Doctoral quatre noves famílies d’híbrids que interaccionen simultàniament amb el centre catalític i el lloc perifèric de l’enzim han estat dissenyades, sintetizades i avaluades per la seva habilitat d’inhibir l’AChE, la butirilcolinesterasa, l’agregació del pèptid BA i l’agregació d’aquests pèptids amiloidogènics induïda per AChE. A més, els estudis de modelatge molecular realitzats han demostrat el caràcter d’inhibidors d’unió dual d’aquests nous híbrids.

The design of novel classes of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) have been mostly driven during the last years by the pivotal finding that AChE can promote aggregation of the β-amyloid peptide. Blockade of the peripheral site of AChE, the Aβ recognition zone within the enzyme, is therefore expected to affect the AChE-induced Aβ aggregation and could be a potential strategy to modulate the progression of Alzheimer’s Disease. On the basis of this premises novel classes of AChE inhibitors able to simultaneously bind to both peripheral and catalytic sites of AChE have emerged as promising anti-Alzheimer drug candidates. In this Thesis, new families of dual binding site inhibitors have been designed, synthesized and tested. To gain insight into the molecular determinants that modulate the AChE inhibitory activity of these novel inhibitors, the binding mode of the most active compounds was investigated by means of molecular modelling studies.