La elevada incidencia de la obesidad y las enfermedades relacionadas han convertido en una prioridad el estudio de los mecanismos destinados a controlar la ingesta y el gasto calórico. Ambos procesos están regulados por las interacciones bidireccionales entre el sistema nervioso central y los órganos periféricos, las cuales permiten crear un mapa del estado energético del organismo y responder en consecuencia ajustando tanto el consumo de alimentos como el gasto de energía. El hipotálamo es una parte del sistema nervioso central con un papel protagonista en el control de la homeostasis energética. Es una estructura integradora de señales centrales y periféricas implicada en la regulación de varios procesos, entre otros, el apetito. Durante los últimos años, múltiples estudios han tratado de profundizar en los mecanismos moleculares que, en el hipotálamo, controlan la expresión de los neuropéptidos y neuromoduladores encargados de regular la ingesta. Como resultado se ha demostrado el papel clave que juega el metabolismo de los ácidos grasos en estos procesos. Concretamente, se ha propuesto que moléculas como el malonil-CoA derivado de la glucosa, o los aciles-CoA de cadena larga (LCFA-CoA, long chain fatty acyl-CoA) actúan como señales intracelulares de saciedad regulando el apetito. El enzima carnitina palmitoiltransferasa (CPT) 1, cataliza la entrada de LCFA-CoA al interior de la mitocondria, y es el principal regulador de la oxidación de ácidos grasos. A su vez, su actividad se encuentra inhibida por el primer intermediario de la lipogénesis, el malonil-CoA, lo que permite mantener un equilibrio entre la síntesis y la oxidación de las grasas. En esta Tesis se ha estudiado el efecto que la modulación de CPT1 en el hipotálamo tiene sobre la ingesta de alimentos. Para ello se han utilizado dos aproximaciones experimentales diferentes. En primer lugar se ha sobre expresado una isoforma permanentemente activa del enzima (CPT1AM) en el núcleo ventromedial del hipotálamo. En segundo lugar se ha estudiado el efecto de la administración central del compuesto anorexigénico C75 que, una vez activado a C75-CoA, actúa como potente inhibidor de CPT1. Los resultados obtenidos demuestran que la sobre-expresión de CPT1AM en el hipotálamo causa inicialmente hiperfagia y, en un estado posterior, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa e hiperglucemia. Por otro lado, la inhibición de CPT1 en el hipotálamo tras el tratamiento con C75 produce una disminución de la ingesta y una pérdida de peso aportando nuevas pistas sobre el mecanismo de acción central de C75. Tomados en conjunto, estos resultados confirman el importante papel que el enzima CPT1 juega en la regulación del apetito. Asimismo, aportan nuevos datos sobre los mecanismos centrales que modulan el metabolismo glucídico. Por otro lado demuestran que la inhibición de CPT1 a nivel central se deriva en una disminución de la ingesta resaltando la importancia de este enzima como diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad.

“Role of hypothalamic carnitine palmotoyltransferase 1A in the control of food intake” Neutral energy balance permits body weight stability and prevents the emergence of diseases such as obesity and Type 2 Diabetes. Central nervous system (CNS) and more specifically the hypothalamus, has a key role in the regulation of homeostatic mechanisms that control food consumption. In response to changes in global energy status, hypothalamic neurons alter the expression of neuropeptides in order to adjust energy intake and expenditure. It is unclear how the expression of these molecules is regulated; however recent studies highlight fatty acid metabolism as a key pathway in hypothalamic control of feeding. Several studies have demonstrated that modulation of fatty acid metabolic enzymes can regulate feeding behaviour by altering the hypothalamic pool of malonyl-CoA and/or long chain fatty acid-CoA (LCFA-CoA), suggesting that these metabolites are signals of nutrient status able to adjust not only food intake but also energy expenditure and glucose production. Malonyl-CoA, derived from glucose metabolism, is not only the first intermediate in fatty acid synthesis but also has a role in the maintenance of balance between de novo synthesis of fatty acids and its oxidation. Malonyl-CoA is the physiological inhibitor of carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), enzyme that catalyses the first step in the transport of LCFA-CoA from the cytoplasm into the mitochondria for their b-oxidation. In the present study we analysed the role of hypothalamic CPT1A in the regulation of food intake. To this aim we used two experimental strategies. On the one hand, we over-expressed a permanently active form of CPT1A (CPT1AM: malonyl-CoAinsensitive-CPT1A) in the VMH of rats and studied its effect on food intake, body weight and glucose metabolism. On the other hand we studied the molecular mechanism by which compound C75 produces anorexia and a reduction in body weight, focusing our attention on its effect on hypothalamic CPT1 activity. Our results show that a long-term increase in CPT1AM activity in the VMH of rats leads to central and peripheral responses producing hyperphagia, overweight, insulin resistance and glucose intolerance. On the other hand we demonstrated that only (+)-C75 enantiomer inhibits CPT1 activity and its central administration produces a reduction in food intake and body weight. Altogether these data emphasizes the role of hypothalamic CPT1 in the maintenance of energy homeostasis and highlights its inhibitors as good candidates for the treatment of obesity and related diseases.