Signalling of ciclyn o complexes through EIF2alpha phosphorylation

Abstract

We have identified a novel Cyclin, called Cyclin O, which is able to bind and activate Cdk2 in response to intrinsic apoptotic stimuli. We have focused on the study of Cyclin O&#945; and Cyclin O&#946;, alternatively spliced products of the gene. Upon treatment with different stress stimuli, transfected Cyclin O&#945; accumulates in dense aggregations in the cytoplasm compatible with being Stress Granules (SGs). Furthermore, we have seen that Cyclin O&#946; and a point mutant of the N-terminal part of the protein constitutively localize to the SGs. Although both alpha and beta isoforms are proapoptotic, only Cyclin O&#945; can bind and activate Cdk2. On the other hand, we have demonstrated that Cyclin O is upregulated by Endoplasmic Reticulum (ER) stress and is necessary for ER stress-induced apoptosis. Cyclin O activates specifically the PERK pathway and interacts with the PERK inhibitor protein p58IPK. Moreover, Cyclin O participates in the activation of other eIF2&#945; kinases. We have also observed that a pool of Cyclin O is located in active mitochondria, suggesting a function of the protein linked to oxidative metabolism.<br/><br/>Hemos identificado una nueva Ciclina, llamada Ciclina O, que es capaz de unirse y activar Cdk2 en respuesta a estímulos apoptóticos intrínsecos. Nos hemos centrado en el estudio de la Ciclina O&#945; y la Ciclina O&#946;, productos de splicing alternativo del gen. En respuesta a diferentes tipos de estrés, la Ciclina O&#945; se acumula en agregaciones citoplásmicas densas que podrían corresponder a Gránulos de Estrés (SGs). Además, hemos visto que la Ciclina O&#946; y un mutante puntual de la parte N-terminal de la proteína se localizan constitutivamente en los SGs. Aunque las dos isoformas alfa y beta son proapoptóticas, solo la Ciclina O&#945; es capaz de unirse y activar Cdk2. Por otro lado, hemos demostrado que los niveles de Ciclina O se incrementan en respuesta al estrés de Retículo Endoplásmico (RE) y que esta proteína es necesaria para la inducción de apoptosis dependiente de estrés de RE. La Ciclina O activa específicamente la vía de PERK e interacciona con la proteína inhibidora de PERK p58IPK. Además, la Ciclina O participa en la activación de otras quinasas de eIF2&#945;. La Ciclina O se localiza en mitocondrias activas, lo que sugiere una función de la proteína ligada al metabolismo oxidativo.