ICAT: a novel Ptf 1A/P48 partner that modulates acinar expression

Abstract

Ptf1a/p48 is a pancreas specific bHLH transcription factor that is required at early stages of embryonic development for pancreas formation and, during adulthood, for the proper exocrine pancreatic function. P48 also exerts an antiproliferative effect, which may exert a tumor suppressor activity. In this study, based on a yeast two-hybrid approach, we have identified new p48 partners that modulate the activity of p48. Among the newly identified putative interactors we found p/CAF, which is a coactivator that potentiates its transcriptional activity, and ICAT, an inhibitor of the β-catenin/TCF signaling pathway. ICAT binds to p48 and is coexpressed with it in the pancreas during development and postnatally. Using different cellular models, ICAT overexpression in acinar tumor cells resulted in changes of the pancreatic specific gene expression pattern. Furthermore, high levels of ICAT inhibited the interaction between p48 and p/CAF. While this hetero-oligomeric complex is required for the acinar gene expression, ICAT itself is shown to be present in a reconstituted PTF1 complex in vivo. Importantly, altered ICAT expression is demonstrated in several histological types of pancreatic tumors, possibly contributing to their differentiation phenotype and neoplastic properties.

Ptf1a/p48 es un factor de transcripción bHLH específico del páncreas necesario durante los estadios tempranos del desarrollo embrionario para la formación del mismo, y para el correcto funcionamiento del páncreas exocrino en el adulto. P48 desempeña también una función antiproliferativa, la cual puede resultar en una actividad de supresión tumoral. En el presente estudio, basado en una estrategia de cribado de doble-híbrido en levadura, han sido identificadas nuevas proteínas que interaccionan y que modulan la actividad específica de p48. Entre las posibles proteínas que interaccionan y han sido identificadas de novo se encuentra p/CAF, un co-activador que potencia la actividad transcripcional de p48, y ICAT, un inhibidor de la vía de señalización de la β-catenina. Se ha demostrado que ICAT se une a p48 y ambos son co-expresados en el páncreas durante el desarrollo y en el adulto. Utilizando diferentes modelos celulares, la sobreexpresión de ICAT en células tumorales acinares resultó en un cambio en el patrón de expresión de genes específicos del páncreas. Al mismo tiempo, se observó que niveles elevados de ICAT inhiben la interacción entre p48 y su co-activador p/CAF. Mientras que este complejo hetero-oligomérico es necesario para la expresión de los genes acinares, se demostró que ICAT está presente en un complejo PTF1 reconstituido in vivo. Finalmente, se observaron alteraciones en la expresión de ICAT en varios tipos histológicos de tumores pancreáticos, que posiblemente contribuyen a su fenotipo de diferenciación y propiedades neoplásicas.