Identification of a new deadenylation negative feedback loop that regulates meiotic progression

Abstract

Els oòcits de vertebrats es troben aturats a la profase I de la primera meiosi (PI). Durant el procés anomenat oogènesi, els oòctits sintetitzen i emmagatzemen grans quantitats d'ARN missatgers(ARNm)que els seran necessaris per la compleció de la meiosi.I,per posteriorment, aturar-se de nou a la metafase de la segona divisió meiòtica (MII) per l'activitat del factor citostàtic(CSF).D'aquestes divisions en destaca el fet que transcorren en absència de transcripció, i per tant depenen totalment en l'activació traduccional dels ARNm anteriorment esmentats que han estat acumulats durant l'oogènesi. L'activació traduccional d'aquests missatgers és principalment induïda per l'elongació de les cues d'adenines(cues de poli(A)), aquest procés és mediat per les seqüències de poliadenilació citoplasmàtiques (CPE)presents a la regió 3' no tradudïda (3'UTR)dels ARNm. El moment i la longitud de la poliadenilació dels ARNm que contenen CPEs estan finament regulats, de manera que en combinació amb la degradació de proteïnes, s'estableixen els patrons específics d'expresió de les proteïnes que condueixen la meiosi (Shmitt et al., 2002; de Moor and Richter, 1997; Ballantyne et al., 1997; Mendez et al., 2002; Charlesworth et al., 2002). Fins a la data, no s'havia descrit que la deadenilació (escurçament de la cua de poli(A)) fos necessària per la progressió meiòtica. En aquesta tesi s'ha descrit, a partir d'un cribatge d'abast genòmic, una ruta de retroalimentació negativa requerida per a la sortida de la primera metafase meiòtica. La nova ruta identificada, a més té la particularitat d'actuar a nivell traduccional regulant l'expressió de proteïnes que participen directament en la progressió meiòtica. L'element central d'aquesta nova ruta és la proteïna C3H-4, que a la vegada és regulada per poliadenilació citoplasmàtica. C3H-4 crea la retroalimentació negativa interaccionant amb elements ARE de les regions 3'UTR, promovent la deadenilació del ARNm al qual s'uneix. D'entre les seves dianes hem identificat Emi1 i Emi2, ambdós reguladors de l'activitat de l'APC/C, crítica per la divisió cel·lular.