Biomedical applications of hybrid polymer-based materials

Abstract

Polymers have been widely used in biomedical applications for drug delivery purposes in the last decades. However, ordinary long­ term drug delivery systems are sometimes associated with undesired side effects if the concentration of the released drug is higher than needed. Therefore scientists look for new techniques to enhance the efficiency and safety of the release by controlling the release time. ra_teand accuracy in targeting specific tissues or cells to spare the rest of the body from side effects. In this thesis. several polymeric platforms (microfibers, hydrogels, nanoparticles, nanomembranes) and their combinations have been used to modulate and control the release of different kinds of drugs. Five different platforms have been obtained. They are described in the results section of the thesis (chapter 3): 1) In section 3.1, an electrically triggered release system is presented. Specifically, the release of the antibiotic chloramphenicol (CAM) from conducting polymer nanoparticles made of poly(3,4-ethylenedioxythiophene (PEDOT) has been studied and characterized. In addition, the designed platform allows for in situ monitoring of bacteria! growth inhibition through the electrochemical detection of 13-nicotinamide adenine dinucleotide (NADH). 2) A pharmacological chaperorie (pyrimethamine, PYR) has been also encapsulated in PEDOT nanoparticles (section 3.2). Release experiments carried out with and without electrical stimuli demonstrate that release can be increased up to ~50% when sustained CV stimulation is applied for 30 min. 3) Section 3.3 describes a controlled release device consisting of a polypeptide hydrogel (Poly(y-glutamic acid. PGGA) loaded with a small hydrophobic drug (curcumin. CUR) which was previously encapsulated in PEDOT nanoparticles. This platform allows to tune CUR release when applying an electrical stimulus. 4) In the next section (3.4), the pharmacological chaperone ambroxol hydrochloride (AH) is loaded in polymeric electrospun microfibers of poly(y-caprolactone (PCL). In order to regulate the release, electrospun microfibers have been coated with additional PCL layers using dip-coating or spin-coating. AH functionality was verified with a thermal denaturation assay utilizing GCase. demonstrating that the electrospinning procedure did not affect the functionality of the drug. 5) Finally, section 3.5 reports drug release from a complex platform consisting of two spin-coated layers of PGGA hydrogel, loaded with PEDOT microparticles and separated by an electrospun layer of PCL microfibers. Poly(hydroxymethyl-3,4- ethylenedioxythiophene) (PHMeDOT) was polymerized through the whole three-layered system while forming a dense network of electrical conduction paths. The platform has been loaded with levofloxacin (LVX) before performing the release experiment. Although the release of LVX is fast, this device allows for real-time electrochemical monitoring of the remaining antibiotic inside the platform. Taken together, the studies presented in this thesis provide an overview of new hybrid polymeric platforms that allow to optimize and control drug release while, in sorne cases, achieving additional functionalities

En las últimas décadas, los polímeros se han utilizado ampliamente en aplicaciones biomédicas para la administración de fármacos. Sin embargo, los sistemas habituales de administración de fármacos a largo plazo pueden a veces ocasionar efectos secundarios no deseados si la concentración del fármaco liberado es superior a la necesaria. Por lo tanto, los científicos buscan nuevas técnicas para mejorar la eficiencia y la seguridad de la liberación mediante el control del tiempo, la velocidad y la precisión de la liberación hacia tejidos o células específicos para evitar que el resto del cuerpo sufra efectos secundarios. En esta tesis, se han utilizado varias plataformas poliméricas (microfibras, hidrogeles, nanopartículas, nanomembranas) y sus combinaciones para modular y coritrolar la liberación de diferentes tipos de fármacos. Se han obtenido cinco plataformas diferentes que se describen en el apartado de resultados de la tesis (capítulo 3): 1) En la sección 3.1 se presenta un sistema de liberación accionado eléctricamente. En concreto, se ha estudiado y caracterizado la liberación del antibiótico cloranfenicol (CAM) a partir de nanopartículas poliméricas conductoras de poli(3,4-etilendioxitiofeno (PEDOT). Además, la plataforma diseñada permite monitorizar in situ la inhibición del crecimiento bacteriano a través de la detección electroquímica del 13-nicotin adenin dinucleótido (NADH). 2) También se ha encapsulado una chaperona farmacológica (pirimetamina, PYR) en nanopartículas de l?EDOT (sección 3.2). Los experimentos de liberación llevados a cabo con y sin estímulos eléctricos demuestran que la liberación puede incrementarse hasta un -50 % cuando se aplica estimulación CV sostenida durante 30 min. 3) La sección 3.3 describe un dispositivo de liberación controlada que consiste en un hidrogel del polipéptido (poli(y-ácido glutámico, PGGA) cargado con un pequeño fármaco hidrofóbico (curcumina, CUR) que se encapsuló previamente en nanoparticulas de PEDOT. Esta plataforma permite ajustar la liberación de CUR al aplicar un estímulo eléctrico. 4) En la siguiente sección (3.4), la chaperona farmacológica clorhidrato de ambroxol (AH) se carga en microfibras poliméricas electrohiladas de poli(y-caprolactona (PCL). Para regular la liberación, las microfibras electrohiladas se han recubierto con capas adicionales de PCL usando revestimiento por inmersión o revestimiento por rotación. La funcionalidad del AH se verificó con un ensayo de desnaturalización térmica utilizando GCasa, lo que demuestra que el procedimiento de electrohilado no afectó a la funcionalidad del fármaco. 5) Finalmente, la sección 3.5 explica la liberación de un fármaco desde una plataforma compleja que consta de dos capas de hidrogel PGGA recubiertas por rotación, cargadas con micropartículas de PEDOT y separadas por una capa electrohilada de microfibras de PCL. El poli(hidroximetil-3,4-etilendioxitiofeno) (PHl'v1eDOT) se polimerizó en todo el sistema de tres capas mientras se formaba una densa red de conducciones eléctricas. La plataforma se cargó con levofloxacina (LVX) antes de realizar el experimento de liberación. Aunque la liberación de LVX es rápida, este dispositivo permite la monitorización.electroquímica en tiempo real del antibiótico restante dentro de la plataforma. En conjunto; los estudios presentados en esta tesis brindan una visión general de variasnuevas plataformas poliméricas híbridas que permiten optimizar y controlar la liberación de fármacos y, en algunos casos, lograr funcionalidades adicionales.