Targeting glial cells as a therapeutic approach for the treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain

Abstract

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is the most common adverse effect of many first-line antineoplastic agents, which negatively affects the quality of life and clinical outcome. Current clinical management of this condition provides unsatisfactory efficacy and unwanted side effects, highlighting the urgent need for the identification and development of novel effective therapeutic strategies that can prevent or mitigate this debilitating disease. Accumulating evidence has revealed that glial cells are powerful contributors to pathological pain of different etiologies; however, relatively little is known about their role in CIPN. In the present Thesis we have first characterized the involvement of glial cells, especially astrocytes, in the pathophysiology of CIPN by using a mouse model of vincristine-induced neuropathic pain together with a cellspecific transcriptomic approach. Bioinformatic analysis revealed predominant effects on genes associated with important astrocyte homeostatic functions after vincristine treatment, producing a strong downregulation indicating widespread astrocyte dysfunction. Alternatively, we have demonstrated the analgesic efficacy of a novel compound antagonist of sigma-1 receptors (σ1R) on this disease model and described its modulatory role in astrocytes. Overall, we provided unique insights to advance in the understanding of the complexity of CIPN and identified astrocytes as potential therapeutic targets for better management of this pathology.

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NIQ) es el efecto adverso más común de muchos antineoplásicos de primera línea, afectando negativamente la calidad de vida y los resultados clínicos. Los tratamientos actuales proporcionan resultados insatisfactorios y producen efectos secundarios, lo que pone de relieve la necesidad de identificar y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir o mitigar esta enfermedad tan debilitante. Existen cada vez más pruebas de la contribución de las células gliales en el dolor patológico de diferente etiología; sin embargo, se sabe relativamente poco sobre su papel en la NIQ. En la presente tesis hemos caracterizado por primera vez la implicación de las células gliales, especialmente de los astrocitos, en la fisiopatología de la NIQ. Para ello, hemos utilizado un modelo de ratón de dolor neuropático inducido por vincristina combinado con un enfoque transcriptómico específico de tipo celular. El análisis de los datos reveló efectos predominantes en genes asociados con importantes funciones homeostáticas de los astrocitos tras el tratamiento con vincristina, concretamente una baja expresión, indicando una disfunción generalizada de los astrocitos. Por otra parte, hemos demostrado la eficacia analgésica de un nuevo compuesto antagonista de los receptores sigma-1 (σ1R) en este modelo de enfermedad, y hemos descrito su función moduladora en los astrocitos. En general, hemos aportado una visión única para avanzar en la comprensión de la complejidad de la NIQ e identificado los astrocitos como potenciales dianas terapéuticas para un mejor tratamiento de esta patología.