Determinantes de la osteoporosis posmenopáusica: aspectos genéticos e inmunológicos y modulación por diferentes tratamientos

Abstract

La pérdida ósea acelerada puede desencadenar en osteoporosis, una enfermedad esquelética caracterizada por una menor resistencia ósea y riesgo aumentado de fractura. Es la enfermedad metabólica más prevalente entre la población femenina ya que afecta al 35% de las mujeres españolas mayores de 50 años, y por lo tanto es un problema de salud pública muy importante. El tipo de osteoporosis más frecuente es la osteoporosis posmenopáusica, una enfermedad multigénica que se inicia con la retirada de la protección estrogénica. No obstante, a pesar de que todas las mujeres aceleran su tasa de pérdida ósea con la menopausia, no todas desarrollarán osteoporosis en el futuro. La causa hay que buscarla en el pico de masa ósea alcanzado por cada mujer y que está determinado principalmente por factores genéticos. Históricamente, los factores genéticos se han buscado en genes que regulan el metabolismo óseo y en genes de diversas citoquinas. Recientemente, se ha descrito la relación que existe entre el sistema inmune con la pérdida ósea, debida a la deficiencia estrogénica, y con la regulación ósea basal. De hecho, se ha relacionado la participación de células T, células B, monocitos, incluso de células dendríticas, con la osteoporosis. En este trabajo de Tesis Doctoral se ha estudiado la asociación a masa ósea de genes importantes en el metabolismo óseo, como RUNX2, y otros genes relacionados con el sistema inmune, como OCIL, CD40 y CD40L, en una población de mujeres posmenopáusicas. Debido a que la principal causa de la osteoporosis es la deficiencia estrogénica, el tratamiento más utilizado para esta patología ha sido la terapia hormonal sustitutiva (THS) mediante la administración de estrógenos. Pese a los efectos beneficiosos de la THS en el hueso, se ha descrito diversos efectos adversos, como el aumento en el riesgo de cáncer de mama o alteraciones cardiovasculares, que han llevado a la búsqueda de alternativas terapéuticas a la THS. Entre las alternativas terapéuticas utilizadas actualmente, encontramos compuestos agonistas del receptor de estrógenos, como los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (raloxifeno) y fitoestrógenos (genisteina), y también extractos vegetales (Cimicífuga racemosa). En el presente trabajo de Tesis Doctoral se ha estudiado, comparativamente, el efecto sobre la pérdida de hueso y microestructura ósea, mediante micro-TC, de la administración del estradiol, el raloxifeno y la genisteina en el ratón ovariectomizado como modelo animal de pérdida ósea. Asimismo, también se ha evaluado en una población pequeña de mujeres posmenopáusicas, el efecto sobre el metabolismo óseo de un extracto isopropanólico vegetal de Cimicífuga racemosa (Remifemin).

Osteoporosis is a disease characterized by the progressive loss of bone mineral density (BMD) that may compromise bone strength leading to an increased risk of fracture. Although osteoporosis affects an elevated percentage not only of women but also of men, the most frequent form of the disease is the postmenopausal osteoporosis associated with the estrogenic deficiency that occurs in the menopause. Genetic factors have been recognized as playing an important role in the pathogenesis of osteoporosis, although, as a multifactorial disease, it is influenced by other parameters such diet, physical activity, medication use and lifestyle. Twin and family studies have demonstrated a high heritability of BMD. Most of the genetic studies have been focused on genes than regulated the bone metabolism and on several citoquines. Recently, the immune system have been associated with the posmenopausal osteoporosis. In fact, the participation of T cells, B cells, monocytes and dendritic cells have been related with osteoporosis. In this doctoral thesis work we have analyzed the association with BMD of polymorphisms in bone metabolism genes, as RUNX2, and other genes related with the immune system, as OCIL, CD40 and CD40L. The hormone replacement (HRT), with the estrogen administration, has been the main treatment used in the postmenopausal osteoporosis to prevent bone loss. However, there were some studies that have demonstrated some adverse effects in the HRT as cancer and cardiovascular risk. Therefore, attention has been centered on other therapeutic possibilities with lesser side-effects. Among the alternative treatments we can list the estrogen receptor agonist, as the selective estrogen receptor modulators (raloxifene) and phytoestrogens (genistein), as well as vegetable extracts (Cimicífuca racemosa). In this work, we also have studied the effect of estradiol, raloxifene and genistein administration on bone loss and bone microarchitecture in an animal model of accelerated bone loss by using ovariectomized young female mice. Likewise, we studied the effect of an isopropanolic extract of Cimicífiga racemosa on the bone metabolism in a group of postmenopausal women.