Personalització del cribratge del càncer colorectal

Abstract

INTRODUCCIÓ: La prova de detecció de sang oculta en femta és la prova de cribratge de càncer colorectal (CCR) més implementada a Europa. Tot i que aquesta ha demostrat reduir la mortalitat per CCR, encara dista de ser una prova perfecta donat el seu risc de resultats falsos positius i falsos negatius. Els efectes adversos del cribratge podrien reduir-se si coneguéssim els determinants associats a resultats falsos positius i negatius. A més, la identificació de polimorfismes genètics, en combinació amb altres biomarcadors moleculars i factors ambientals podria permetre personalitzar el cribratge poblacional.

OBJECTIUS: 1) ldentificar els factors associats a un resultat fals positiu de la prova de detecció de sang oculta en femta immunològica (PDSOFi). 2) Determinar la proporció de resultats falsos negatius de la PDSOFi i explorar els seus determinants. 3) Elaborar un model de predicció de risc de CCR basat en població espanyola que combini la predisposició genètica juntament amb factors ambientals i antecedents familiars per estratificar la població en grups de risc de CCR.

METODOLOGIA: Per respondre als primers dos objectius es van utilitzar dades del programa poblacional de cribratge de CCR que coordina l'lnstitut Català d'Oncologia. Es realitzaren dos estudis transversals amb participants en el cribratge que van obtenir un resultat positiu (n = 427) o negatiu (n = 218) en la PDSOFi i als que posteriorment se'ls va realitzar una colonoscopia i un qüestionari. Finalment, per respondre al tercer objectiu s'aprofitaren les dades de l'estudi MCC-Spain, que es un estudi de casos i controls multicèntric que va recollir 1.336 casos de CCR i 2.744 controls. De tots ells disposàvem d'un qüestionari epidemiologic i un array d'exoma que contenia 21 polimorfismes de nucleotid simple associats a risc de CCR. Amb aquestes dades varem desenvolupar un model de predicció de risc per estratificar la població en grups de risc de CCR.

RESULTATS: Estudi 1: Mitjançant l'estudi que avalua el risc de resultats falsos positius en la PDSOFi, s'observa que les variables que van resultar ser determinants de fals positiu foren: ser dona, haver participat préviament en el cribratge, la presència d'hemorroides i/o fissura anal, així com prendre fàrmacs inhibidors de la bomba de protons. Estudi 2: A l'avaluar el risc de resultats falsos negatius en la PDSOFi, la proporció de falsos negatius observada va ser del 15,6%. L'hemoglobina fecal va ser indetectable en un 45,5% dels resultats i va ser inferior a 4 microgr. Hb/g en un 94,0% d'individus amb un resultat fals negatiu. Estudi 3: Vam observar que les variables (ajustades pel model basal) que es van associar de forma independent a CCR van ser: el nombre d'al·lels de risc, antecedents familiars de CCR, l'obesitat, l'activitat física, la ingesta de carn vermella i vegetals, i el no consum d'antiinflamatoris no esteroïdals. Els individus amb més de 25 al·lels de risc tenien un 82% més de risc que els individus amb menys de 19 al·lels de risc.

CONCLUSIONS: 1. L'ús d'inhibidors de la bomba de protons durant la realització de la PDSOFi podria incrementar la probabilitat d'un resultat fals positiu. 2. Disminuïr el llindar de positivitat de la PDSOFi no detectaria més neoplàsia avançada i augmentaria els costos i els riscos innecessaris per als pacients. 3. El model de predicció del risc de CCR basat en població espanyola que combina la predisposició genètica amb factors ambientals i antecedents familiars podria ser útil per estratificar individus de risc.

INTRODUCCIÓN: La prueba de detección de sangre oculta en heces es la prueba de cribado de cáncer colorrectal (CCR) más implementada en Europa. Aunque ésta ha demostrado reducir la mortalidad por CCR, dista de ser una prueba perfecta dado su riesgo de resultados falsos positivos y falsos negativos. Los efectos adversos del cribado podrían reducirse si conociéramos los determinantes asociados a resultados falsos positivos y negativos. Además, la identificación de polimorfismos genéticos, en combinación con otros biomarcadores moleculares y factores ambientales podría permitir personalizar el cribado poblacional.

OBJETIVOS: 1) ldentificar los factores asociados a un resultado falso positivo de la prueba de detección de sangre oculta en heces inmunológica (PDSOHi). 2) Determinar la proporción de resultados falsos negativos de la PDSOHi y explorar sus determinantes. 3) Elaborar un modelo de predicción de riesgo de CCR basado en población española que combine la predisposición genética junto con factores ambientales y antecedentes familiares para estratificar la población en grupos de riesgo de CCR.

METODOLOGIA: Para responder a los primeros dos objetivos se utilizaron datos del programa poblacional de cribado de CCR que coordina el lnstituto Catalán de Oncología. Se realizaron dos estudios transversales con participantes en el cribado que obtuvieron un resultado positivo (n = 427) o negativo (n = 218) en la PDSOHi y a quienes posteriormente se les realizó una colonoscopia y un cuestionario. Finalmente, para responder al tercer objetivo se aprovecharon los datos del estudio MCC-Spain, que es un estudio de casos y controles multicentrico que recogió 1.336 casos de CCR y 2.744 controles. De todos ellos disponíamos de un cuestionario epidemiológico y un array de exoma que contenía 21 polimorfismos de nucleótido simple asociados a riesgo de CCR. Con estos datos pudimos desarrollar un modelo de predicción de riesgo para estratificar la población en grupos de riesgo de CCR.

RESULTADOS: Estudio 1: Mediante el estudio que evaluó el riesgo de resultados falsos positivos en la PDSOHi, se observó que las variables que resultaron ser determinantes de falso positivo fueron: ser mujer, haber participado previamente en el cribado, la presencia de hemorroides y/o fisura anal, así como tomar fármacos inhibidores de la bomba de protones. Estudio 2: Al evaluar el riesgo de resultados falsos negativos en la PDSOHi, la proporción de falsos negativos observada fue del 15,6%. La hemoglobina fecal fue indetectable en un 45,5% de los resultados y fue inferior a 4 microgr. Hb/g en un 94,0% de individuos con un resultado falso negativo. Estudio 3: Se observó que las variables (ajustadas por el modelo basal) que se asociaron de forma independiente a CCR fueron: el numero de alelos de riesgo, antecedentes familiares de CCR, la obesidad, la actividad física, la ingesta de carne roja y vegetales, y el no consumo de antiinflamatorios no esteroideos. Los individuos con más de 25 alelos de riesgo tenían un 82% más de riesgo que los individuos con menos de 19 alelos de riesgo.

CONCLUSIONES: 1. El uso de inhibidores de la bomba de protones durante la realización de la PDSOHi podría incrementar la probabilidad de un resultado falso positivo. 2. Disminuir el umbral de positividad de la PDSOHi no detectaría mas neoplasia avanzada y aumentaría los costes y los riesgos innecesarios para los pacientes. 3. El modelo de predicción del riesgo de CCR basado en población española que combina la predisposición genetica con factores ambientales y antecedentes familiares podría ser útil para estratificar individuos de riesgo.

INTRODUCTION: ln Europe, the most commonly implemented test to screen colorectal cancer (CCR) is the faecal occult blood test. Although it has shown to reduce CRC mortality, it is far from perfect because of its false positive and false negative results. The adverse effects of screening could be reduced if we knew the determinants associated with false positive and negative results. ln addition, the identification of genetic polymorphisms in combination with other molecular biomarkers and environmental factors could allow personalizing population screening.

OBJECTIVES: 1) To identify the factors associated with a false positive result of the faecal immunochemical test (FlT). 2) To determine the false negative proportion in and to explore its determinants. 3) To develop a risk stratification model that combined environmental factors with family history and genetic susceptibility to stratify the population in risk groups of CRC.

METHODOLOGY: ln order to respond to the first two objectives, the population of the CRC screening program coordinated by the Catalan lnstitute of Oncology was used. Two cross-sectional studies were performed with screening participants who had a positive (n = 427) or negative (n = 218) FlT result and who subsequently underwent a colonoscopy and a questionnaire. Finally, in order to respond to the third objective, data from the MCC-Spain study was used. This multicentre case-control study recollected an epidemiological questionnaire and an exoma array containing 21 simple nucleotide polymorphisms associated with CRC risk of 1,336 cases of CRC and 2,744 controls. With these data we developed a risk stratification model to stratify the population in groups at risk of CRC.

RESULTS: Study 1: While evaluating factors associated with false-positive results in a CRC screening, the variables associated with a false-positive result were: women, successive screening, haemorrhoids and/or anal fissure and the use of proton pump inhibitors. Study 2: When analysing the risk of false negative results in the FlT, the false negative rate observed was 15.6%. Faecal haemoglobin was undetected in 45.5% and it was below 4 micrograms Hb/g in 94.0% of the individuals with a FN result. Study 3: The variables (adjusted by the baseline model) that were independently associated with CRC were: the number of risk alleles, family history of CRC, alcohol consumption, obesity, physical activity, red meat and vegetable intake, and nonsteroidal anti- inflammatory drug use. The risk of subjects with more than 25 risk alleles was 82% higher than subjects with less than 19 alleles.

CONCLUSIONS: 1. Concurrent use of proton pump inhibitors at the time of FlT might increase the likelihood of a false-positive result. 2. Decreasing the positivity threshold of FlT does not increase the detection rate of advanced neoplasia, but may increase the costs and potential adverse effects. 3. A Spanish population-based CRC risk prediction model that combines genetic predisposition with environmental factors and family history may be useful for stratifying at-risk individuals.