The Role of cyclin O in the DNA damage response

Abstract

Cyclin O, a novel identified CDK1 and CDK2-binding cyclin, has been demonstrated to be required for γ-radiation induced apoptosis in a lymphoid cell line. Ɣ-radiation induces the formation of DSBs in the DNA what activate the DDR in order to mitigate the consequences of this insult and repair the DNA damage. The aim of this thesis has been to study the role of Cyclin O in activation of the DDR in response to γ-radiation and the consequences in the cell survival. Using Cyclin O deficient cells as a cellular model, we have found that the Cyclin O limits the DNA resection, a process that drives the cell to repair the DNA damage by HR. Moreover, we have seen that ATM activation and some of its downstream targets are not properly activated after DNA damage in Cyclin O deficient cells. We also have found that Cyclin O complexes are able to phosphorylate ATM in vitro opening the door to study a new mechanism of the DDR regulation by Cyclin O.

La Ciclina O és una nova ciclina que interacciona amb CDK1 i CDK2, i que s’ha demonstrat ser necessària per l’apoptòsi induïda per radiació gamma en una linia cel·lular d’origen linfoide. La radiació gamma indueix la formació de talls de doble cadena (DSBs) al DNA activant la resposta per dany al DNA (DDR) per tal de reduïr-ne les conseqüències citotòxiques i reparar el dany al DNA. L’objectiu d’aquesta tesi ha esta el d’estudiar el paper de la Ciclina O en l’activació de la resposta per dany al DNA i les conseqüències sobre la supervivència cel·lular. Utilitzant cèl·lules deficients en Ciclina O com a model, hem trobat que la Cyclina O limita el processament dels talls de doble cadena necessaris per a la reparació del dany al DNA per recombinació homologa. També hem una deficient activació d’ATM i la fosforil·lació d’alguns substrats d’aquesta proteína en cèl·lules deficients per la Ciclina O. Finalment, hem vist que els complexes de Ciclina O fosforil·len ATM in vitro, un fet que obre una porta a l’estudi de nous mecanismes de regulació de la resposta per dany al DNA mitjançant la Ciclina O.