Detección de hipermetilación aberrante de CHFR en suero y su influencia en la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado

Abstract

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Cada año se diagnostican más de un millón de nuevos casos de cáncer de pulmón en todo el mundo. De ellos cerca del 80% corresponden a cáncer de pulmón no microcítico, siendo el hábito tabáquico uno de los principales factores etiológicos involucrado en el desarrollo de esta patología. <br/>La supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado es muy pobre y hasta ahora sólo se han obtenido mejores índices de respuesta con los distintos esquemas terapéuticos empleados y se carece información sobre la supervivencia global de los pacientes después de recibir segundas líneas de tratamiento.<br/> El estudio de las distintas alteraciones genéticas y epigenéticas en ADN tumoral circulante en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado podría ser de gran ayuda para el hallazgo de nuevos marcadores moleculares predictivos de respuesta a los distintos esquemas terapéuticos y encontrar subgrupos de pacientes que se beneficiarían. <br/>En este trabajo se analizó el estado de metilación de CHFR en suero de 308 pacientes incluidos en el estudio GILT del Grupo Español de Cáncer de Pulmón tratados con inhibidores de los microtúbulos y la influencia de segundas líneas de tratamiento en la supervivencia global de este grupo de pacientes. <br/>Posteriormente, en un panel de 7 líneas celulares de cáncer de pulmón se caracterizó el tratamiento secuencial de cisplatino con erlotinib y dichos resultados se correlacionaron con el estado de metilación de CHFR. <br/>No se encontró una asociación directa entre el estado de metilación de CHFR en suero y la supervivencia de los pacientes analizados. Sin embrago, el grupo de pacientes mayores de 66 años con CHFR metilado presentaron mayor supervivencia y tiempo a la progresión al recibir tratamiento con agentes antimicrotúbulos.<br/>Dos hallazgos fundamentales se desprenden del tratamiento en segunda línea de este grupo de pacientes. Aquellos pacientes que recibieron en primera línea docetaxel/cisplatino seguido de EGFR TKIs en segunda línea presentaron una supervivencia de 19,2 meses (p=0.0002), significativamente más prolongada que los 10,6 meses de aquellos tratados en segunda línea con quimioterapia. Sin embargo, en aquellos pacientes tratados en primera línea con gemcitabina/docetaxel no se halló diferencia significativa en la supervivencia según el tipo de tratamiento recibido en segunda línea. El otro dato interesante es la asociación entre el estado de metilación de CHFR y la supervivencia. La supervivencia media de los pacientes con CHFR no metilado tratados en segunda línea con EGFR TKIs fue de 21,3 meses, sorprendentemente más prolongada que los 11,2 meses de aquellos pacientes que recibieron quimioterapia (p=0.0001); no observándose diferencia para el grupo de pacientes con CHFR metilado de a cuerdo al tipo de segunda línea recibida. <br/>En los ensayos llevados a cabo en las líneas celulares de cáncer de pulmón, sólo aquella que no expresaba CHFR mostró un comportamiento antagónico al ser tratada secuencialmente con cisplatino y erlotinib. <br/>En conclusión:<br/>· Los pacientes mayores de 66 años y que presentan hipermetilación de CHFR pueden beneficiarse del tratamiento con agentes antimicrotúbulos. <br/>· El tratamiento en segunda línea con EGFR TKIs mejora la supervivencia de los pacientes que reciben un tratamiento en primera línea con cisplatino. <br/>· La expresión de CHFR confiere mayor supervivencia en los pacientes tratados en segunda línea con EGFR TKIs.

Lung Cancer is the leading cause of death by cancer in the developed countries. Each year more than one million of new cases of lung cancer are diagnosed. About 80% of these correspond to non- small cell lung cancer. Smoking is the major etiological factor involved in the development of this pathology. <br/>The survival of patients with advance non- small cell lung cancer is very poor. None of the combination therapy has been shown to be better. Moreover the potential impact of second line therapy in overall survival has not been fully investigated. <br/>The study of the different genetic and epigenetic alterations in circulating tumor DNA in cancer patients could be a tool for findings new molecular markers. These markers could be used in tailoring chemotherapy regimens and improving survival and responds in subgroups of patients. <br/>In this paper, we firstly analyzed the methylation status of CHFR in serum DNA of 308 patients included in a large randomized study of the Spanish Lung Cancer Group. <br/>Secondly, we investigated the outcome of second-line chemotherapy or EGFR TKIs and correlated the results with first-line treatment and CHFR methylation status. <br/> A panel of seven human NSCLC cell lines was characterized for their sensitivity to sequential treatment with cisplatin and erlotinib, and the results were correlated with CHFR. <br/>No differences in survival were observed according to CHFR methylation. However, when patients were broken down by methylation status and age, those patients older than 66 years old and with CHFR methylated showed better survival and longer time to progression. <br/>Two novel findings emerge from the study of second line treatment in this group of patients. Firstly, patients who received first-line cisplatin/docetaxel and second-line EGFR TKIs attained a median survival of 19.2 months, in contrast with 10.6 months for those receiving second-line chemotherapy (p = 0.0002). However, in patients who received first-line gemcitabine/docetaxel, no significant difference was observed between those receiving EGFR TKIs and those receiving chemotherapy. <br/>Secondly, median survival in patients with unmethylated CHFR who received second line therapy with EGFR TKIs was 21.3 months, remarkably longer than the 11.2 months for those patients receiving chemotherapy (p = 0.0001). No differences in survival were observed for the group of patients with methylated CHFR according to the type of second line received. <br/>In the only lung tumour cell line not expressing CHFR, pre-treatment with cisplatin was antagonistic to erlotinib, while it was synergistic in the other six lines.<br/>In conclusion: <br/>· Patients older than 66 years old with methylated CHFR could benefit from treatment with antimicrotúbulos agent<br/>· Second lines treatment with EGFR TKIs improves survival of patients received a first line treatment with cisplatin<br/>· The expression of CHFR confers increased survival in patients treated with second line EGFR TKIs.