Assessment of pathophysiological mechanisms in obesity-related diseases through metabolomics, transcriptomics and mouse models of disease

Author

Riera Borrull, Marta

Director

Corbí López, Ángel Luis

Joven Maried, Jorge

Date of defense

2017-07-07

Pages

306 p.



Department/Institute

Universitat Rovira i Virgili. Departament de Medicina i Cirurgia

Abstract

L'exposició a quantitats excessives de nutrients i la manca d'activitat física promouen el desenvolupament de patologies metabòliques. En el cas de l'obesitat, l'excés de nutrients supera la capacitat d'emmagatzematge dels teixits metabòlics i activa les vies metabòliques implicades en respostes inflamatòries. Els macròfags mostren un ampli espectre d'estats de "polarització" i són els desencadenants de les respostes inflamatòries en les malalties metabòliques com l'obesitat. Els excessos de greix indueixen un canvi de polarització en els macròfags que adquireixen funcions pro-inflamatòries i potencien l'estat d'inflamació associat a l'obesitat. En el primer estudi es van abordar les conseqüències de la ingesta excessiva de nutrients en el metabolisme energètic. Vam desenvolupar un mètode basat en GC-EI-QTOF-MS per identificar i quantificar els metabòlits en mostres biològiques per predir alteracions mitocondrials, una característica comú en els trastorns metabòlics. El segon estudi es va centrar en la identificació d'estratègies terapèutiques per millorar les alteracions metabòliques induïdes per una dieta rica en greixos en ratolins deficients en el receptor de lipoproteïnes de baixa densitat. Els nostres resultats van indicar que la combinació de metformina i restricció calòrica proporciona una bona alternativa contra el dany metabòlic i podria ser una estratègia terapèutica per millorar la disfunció metabòlica. En el tercer estudi s'analitzen els efectes del palmitat (àcid gras saturat) sobre la polarització dels macròfags humans. L'exposició de macròfags humans derivats de monòcits dependents de M-CSF a palmitat disminueix l'expressió de factors de transcripció que promouen l'expressió del "conjunt de gens antiinflamatoris" i simultàniament promou l'adquisició d'un perfil pro-inflamatori mitjançant l'activació de JNK. A més, el palmitat condiciona els macròfags de manera que potenciïn les respostes inflamatòries cap a un estímul patogen com el LPS, del qual el palmitat difereix en efectes transcripcionals i funcionals.


La exposición a cantidades excesivas de nutrientes y la falta de actividad física promueven el desarrollo de patologías metabólicas. En el caso de la obesidad, el exceso de nutrientes supera la capacidad de almacenamiento de los tejidos metabólicos y activa las vías metabólicas implicadas en respuestas inflamatorias. Los macrófagos muestran un amplio espectro de estados de "polarización" y son los desencadenantes de las respuestas inflamatorias en las enfermedades metabólicas como la obesidad. Los excesos de grasa inducen un cambio de polarización en los macrófagos que adquieren funciones pro-inflamatorias y potencian el estado de inflamación asociado a la obesidad. En el primer estudio se abordaron las consecuencias de la ingesta excesiva de nutrientes en el metabolismo energético. Desarrollamos un método basado en GC-EI-QTOF-MS para identificar y cuantificar los metabolitos en muestras biológicas para predecir alteraciones mitocondriales, una característica común en los trastornos metabólicos. El segundo estudio se centró en la identificación de estrategias terapéuticas para mejorar las alteraciones metabólicas inducidas por una dieta rica en grasas en ratones deficientes en el receptor de lipoproteínas de baja densidad. Nuestros resultados indicaron que la combinación de metformina y restricción calórica proporciona una buena alternativa contra el daño metabólico y podría ser una estrategia terapéutica para mejorar la disfunción metabólica. En el tercer estudio se analizan los efectos del palmitato (ácido graso saturado) sobre la polarización de los macrófagos humanos. La exposición de macrófagos humanos derivados de monocitos dependientes de M-CSF a palmitato disminuye la expresión de factores de transcripción que promueven la expresión del "conjunto de genes anti-inflamatorios" y simultáneamente promueve la adquisición de un perfil pro-inflamatorio mediante la activación de JNK. Además, el palmitato condiciona a los macrófagos de manera que potencien las respuestas inflamatorias hacia un estímulo patógeno como el LPS, del cual el palmitato difiere en efectos transcripcionales y funcionales.


Current lifestyle patterns, like exposure to excessive amounts of nutrients and lack of physical activity, promote the development of metabolic pathologies. In the case of obesity, chronic over nutrition exceed the storage capacity of metabolic tissues and activate metabolic pathways involved in the development of inflammatory responses and insulin resistance. Macrophages are considered as triggers of the inflammatory responses underlying metabolic diseases like obesity. By virtue of their plasticity, macrophages can display a wide spectrum of functional “polarization” states. An excessive amount of fat induces a macrophage polarization switch that leads to the acquisition of pro-inflammatory effector functions that exacerbate the obesity-associated inflammation state. In the first study, we addressed the consequences of excessive nutrient intake in energy metabolism. Since mitochondrial dysfunction is a common feature in metabolic disorders, we develop a GC-EI-QTOF-MS method to identify and quantify metabolites in biological samples as a mean to predict mitochondrial alterations. The second study focused on the identification of therapeutic strategies to ameliorate the metabolic disturbances induced by high-fat diet in low density lipoprotein receptor-deficient mice. Our findings reveal that the combination of metformin and caloric restraint provides a better alternative against the metabolic damage and might be a therapeutic strategy to ameliorate the metabolic dysfunction induced by excessive nutrient intake. The effects of palmitate (saturated fatty acid) on the human macrophage polarization are reported in the third study. We observed that exposure of M-CSF-dependent monocyte-derived human macrophages to palmitate lowers the expression of transcription factors that drive “anti-inflammatory gene set” expression and simultaneously promote the acquisition of a pro-inflammatory transcriptional and functional profile via JNK activation. Besides, palmitate was found to prime macrophages for exacerbated inflammatory responses towards a pathogenic stimulus like LPS. Importantly, we also report that the transcriptional and functional effects of palmitate differ from those triggered by LPS.

Keywords

Obesitat; Macròfags; Metabolisme energètic; Obesidad; Macrófagos; Metabolismo energético; Obesity; Macrophages; Energy metabolism

Subjects

00 - Prolegomena. Fundamentals of knowledge and culture. Propaedeutics; 57 - Biological sciences in general; 577 - Material bases of life. Biochemistry. Molecular biology. Biophysics; 61 - Medical sciences

Knowledge Area

Ciències de la salut

Documents

TESI.pdf

22.78Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)