Influencia de los inhibidores endógenos de la fibrinolisis sobre el tratamiento trombolítico del ictus con t-PA

Author

Ribó Jacobi, Marc

Director

Montaner Villalonga, Joan

Álvarez Sabín, J. (José)

Date of defense

2004-12-20

ISBN

8468962538

Legal Deposit

B-4767-2006



Department/Institute

Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina

Abstract

Introducción<br/>Los inhibidores endógenos de la fibrinolisis juegan un papel esencial en el balance coagulación/fibrinolisis pudiendo estar involucrados en la respuesta al tratamiento trombolítico del ictus. Mientras que por una parte pueden inducir resistencia al t-PA limitando los beneficios de la trombólisis, por otra, pueden favorecer los procesos de sangrado en las transformaciones hemorrágicas. <br/>Objetivos<br/>El objetivo de este estudio es determinar el impacto de los niveles pre-tratamiento de inhibidores de la fibrinolisis (Inhibidor del Activador del Plasminógeno (PAI-1), lipoproteína(a), Inhibidor de la Fibrinolisis Activado por Trombina (TAFI) y homocisteína) sobre recanalización arterial, transformación hemorrágica sintomática (SICH) y evolución clínica. <br/>Métodos<br/>Estudiamos pacientes consecutivos con un ictus por oclusión de la arteria cerebral media tratados con t-PA. Se obtuvieron muestras de sangre justo antes de la administración de t-PA para la determinación de las moléculas inhibidoras de la fibrinolisis. Se determinó la recanalización arterial mediante monitorización continua por Doppler Transcraneal. Una tomografía computarizada craneal a las 24 horas o inmediatamente después de observar un empeoramiento clínico permitió descartar la presencia de una transformación hemorrágica sintomática. El estado neurológico se determinó mediante la escala NIHSS y la discapacidad a largo plazo mediante la escala modificada de Rankin (mRS) al tercer mes.<br/>Resultados<br/>Estudiamos 77 pacientes (40% mujeres, edad media 75 años). Al ingreso la mediana en la escala NIHSS fue de 17 (rango, 7 a 22) y el tiempo medio de tratamiento desde el inicio de los síntomas fue de 160 minutos. En aquellos pacientes que presentaron una recanalización arterial después de la infusión de t-PA se observaron niveles basales de PAI-1 inferiores que en los que peristió la oclusión (27.8 ng/ml Vs 38.8 ng/ml; p=0.047). Igualmente, aquellos pacientes que presentaron una mejoría clínica espectacular (decremento > 10 puntos en la escala NIHSS) a las 12 horas mostraron niveles significativamente más bajos de PAI-1 (24.6 ng/ml Vs 36.1 ng/ml; p=0.012) así como aquellos con una independencia funcional (mRS&#8804;2) al tercer mes (24.4 ng/ml Vs 34.3 ng/ml; p=0.03). Se observó además una tendencia a presentar niveles más bajos de lipoproteina(a) en aquellos pacientes que recanalizaron tras una hora, mientras que no se observó ninguna relación entre TAFI o Homocisteína y recanalización. El modelo de regresión logística mostró que el único predictor independiente de resistencia a la trombólisis era presentar niveles basales de PAI-1>34 ng/ml (OR 12.8; 95%CI 1.7-97.2; p=0.014)<br/>Seis pacientes (7.9%) presentaron una SICH. Los análisis de las variables clínicas y radiológicas no mostraron relación con el desarrollo de SICH. Al analizar los datos de laboratorio se observó que los pacientes con SICH presentaron niveles basales de PAI-1 más bajos (21.7+/-3.5 ng/mL versus 31.8+/-12.1 ng/mL; p<0.01) y niveles de TAFI más elevados (216.7+/-78.4% versus 162.1+/-54.2%; p=0.03). Homocisteína y lipoproteína(a) no se relacionaron con SICH. En el análisis multivariante, las únicas variables asociadas con SICH fueron TAFI >180% (OR, 12.9; CI, 1.41 to 118.8; P=0.02) y PAI-1 <21.4 ng/mL (OR, 12.75; CI, 1.17 to 139.2; P=0.04). La combinación de PAI-1 <21.4 ng/mL and TAFI >180% al ingreso era capaz de predecir SICH con una sensibilidad de 75% , una especificidad de 97.6% (P<0.01), un valor predictivo positivo de 75% y una valor predictivo negativo de 97.6%.<br/>Conclusiones<br/>Niveles plasmáticos elevados de PAI-1 interfieren con la recanalización arterial inducida por t-PA en pacientes con ictus, prediciendo una mayor susceptibilidad hacia una resistencia a la lisis del trombo y a una peor evolución clínica. <br/>Por otra parte, niveles plasmáticos muy bajos de PAI-1 o elevados de TAFI predicen SICH tras el tratamiento con t-PA. <br/>En el futuro, la determinación rápida de estos biomarcadores podría utilizarse para mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento trombolítico del ictus.


Background<br/>Endogenous fibrinolysis inhibitors play an essential role in the coagulation/fibrinolysis balance and may be involved in the response to thrombolytic treatment in stroke patients. On one hand they may induce t-PA resistance, decreasing stroke thrombolysis benefits, but on the other hand they may be involved in the bleeding process of hemorrhagic transformations.<br/>Objectives<br/>We aim to determine the impact of pretreatment plasma levels of fibrinolysis inhibitors (plasminogen activator inhibitor (PAI-1), lipoprotein(a), thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and homocysteine) on arterial recanalization, sintomatic intracranial hemorrhage (SICH) and clinical outcome. <br/>Methods<br/>Consecutive t-PA-treated stroke patients with middle cerebral artery occlusion were studied. Baseline blood samples were obtained just before t-PA administration and fibrinolysis inhibitors were determined. Transcranial Doppler monitoring during 2 hours assessed artery recanalization. A second computed tomography scan was obtained at 24 hours or when a neurological worsening occurred to rule out SICH. The neurological status was determined by the NIH Stroke Scale (NIHSS) and long-term outcome with the modified Rankin Scale (mRS). <br/>Results<br/>Seventy-seven patients (40% women, age 75 years) were studied. Median admission NIHSS was 17 (range, 7 to 22) and mean time to treatment was 160 minutes. Patients who recanalized after t-PA infusion had lower PAI-1 levels than those who remained occluded (27.8 ng/ml Vs 38.8 ng/ml; p=0.047). Similarly, patients who achieved dramatic clinical recovery (decrease > 10 points in NIHSS) at 12 hours exhibited significantly lower PAI-1 levels (24.6 ng/ml Vs 36.1 ng/ml; p=0.012) as did those functionally independent (mRS&#8804;2) at third month (24.4 ng/ml Vs 34.3 ng/ml; p=0.03). We observed a trend towards lower lipoprotein(a) in patients who achieved recanalization at 1 hour, whereas no relation was found between TAFI or homocysteine levels and recanalization. After a regression model was applied the only independent predictor of thrombolysis resistance was baseline PAI-1>34 ng/ml (OR 12.8; 95%CI 1.7-97.2; p=0.014)<br/>Six patients (7.9%) presented with a SICH. In analyses based on clinical and radiological variables, no relation could be found with SICH. When laboratory data were analyzed, patients who experienced SICH showed lower baseline PAI-1 (21.7+/-3.5 ng/mL versus 31.8+/-12.1 ng/mL; P<0.01) and higher TAFI (216.7+/-78.4% versus 162.1+/-54.2%; P=0.03). Homocysteine and lipoprotein(a) were not related to SICH. The only factors associated with SICH were TAFI >180% (OR, 12.9; CI, 1.41 to 118.8; P=0.02) and PAI-1 <21.4 ng/mL (OR, 12.75; CI, 1.17 to 139.2; P=0.04). The combination of admission PAI-1 <21.4 ng/mL and TAFI >180% had a sensibility of 75% and a specificity of 97.6% (P<0.01) predicting SICH, with a positive predictive value of 75% and negative predictive value of 97.6%.<br/>Conclusion<br/>High PAI-1 levels interfere with tPA-induced recanalization in stroke, predicting a higher susceptibility towards clot-lysis resistance and poor outcome.<br/>On the other hand, very low PAI-1 and high TAFI levels predict SICH after tPA therapy. In the future, rapid determination of these biomarkers could be used to improve thrombolysis safety and efficacy.

Keywords

T-PA; Ictus; Fibronolisis

Subjects

616 - Pathology. Clinical medicine

Knowledge Area

Ciències de la Salut

Documents

mrj1de1.pdf

923.6Kb

 

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