Snail1 expression in mesenchimal cells promotes tumorigenesis and tumor progression

Abstract

Snail transcription factor 1 triggers epithelial to mesenchymal transition. In cancer, this process provides tumoral epithelial cells with invasive characteristics. In this thesis, we demonstrated that the function of Snail1 in fibroblasts and mesenchymal stem cells (MSCs) also contributes to tumor progression. In tumors with a mesenchymal origin, expression of Snail1 in oncogenic MSCs is needed to maintain their tumorigenic capacity and is required in vivo for tumor formation. Therefore, its deletion results in the absence of tumors. In tumors with an epithelial origin, we demonstrated that Snail1 expression in stromal fibroblasts is required to promote tumor cell invasion. Fibroblasts are activated in a Snail1-dependent manner by factors such as TGF- released by epithelial tumor cells. As response, fibroblasts secrete prostaglandin E2 which contributes to tumor invasion. Consequently, depletion of Snail1 in in vivo cancer models reduces the invasion to adjacent tissues and decreases metastasis. These results suggest a key role for Snail1 in tumor progression that is not limited to its expression in epithelial cells.

El factor de transcripción Snail1 es necesario para iniciar la transición epitelio-mesénquima. En cáncer, este proceso provee a las células epiteliales tumorales con características invasivas. En esta tesis demostramos que la función de Snail1 en fibroblastos y en células madre mesenquimales (MSCs) también contribuye a la progresión tumoral. En tumores de origen mesenquimal la expresión de Snail1 en MSCs es necesaria para mantener sus capacidades tumorigénicas e in vivo es necesaria para la formación del tumor. En tumores de origen epitelial, la expresión de Snail1 en los fibroblastos del estroma es necesaria para promover la invasión de las células tumorales. Los fibroblastos son activados de manera dependiente de Snail1 gracias a factores liberados por las células epiteliales del tumor; por ejemplo TGF-. Uno de los efectos de esta activación es la secreción de prostaglandina E2 la cual contribuye a la invasión tumoral. En consecuencia, la depleción de Snail1 en modelos tumorales in vivo reduce la invasión a tejidos adyacentes y disminuye la aparición de metástasis. Estos resultados sugieren un rol clave de Snail1 durante la progresión tumoral que no está limitado a su expresión en células epiteliales.