dc.description.abstract
L’objectiu de la present tesi doctoral consisteix en desenvolupar molècules policícliques de baix pes molecular que tinguin com a diana tres canals iònics específics: la viroporina A/M2 del virus de la grip, el receptor purinèrgic dependent de lligand P2X7 i el receptor glutamatèrgic dependent de lligand N-metil-D-Aspartat, per tal de modular-los d’una manera tal que n’evitin o millorin el desenvolupament dels processos patogènics associats a aquestes proteïnes i/o que permetin ser emprades com a eines de recerca.
En el capítol 1 es presenta una introducció general del paper dels canals iònics, així com una descripció més específica de cadascun dels 3 canals objecte d’estudi en aquesta Tesi. Els objectius d’aquest treball es detallen en el capítol 2, després del qual, en el capítol 3 es presenten un seguit d’anàlegs per contracció d’anell del fàrmac comercial Amantadina, resultant-ne els primers inhibidors duals del canal M2 del virus de la Influenza A descrits en la bibliografia, actius sobre la soca salvatge (wt) i sobre el mutant resistent a fàrmacs V27A (Rey-Carrizo, M. et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 9265). Seguidament en la part A del capítol 4 es gràcies a estudis in silico, s’observa com un dels inhibidors triples presenta un mode d’unió diferent sobre els canals wt i V27A, que podria estar directament relacionat amb el mecanisme de resistència a fàrmacs del mutant V27A (Rey-Carrizo, M., et al. J. Med. Chem. 2014, 57(13), 5738). En el capítol 5 es completa el treball presentant per primera vegada la proba experimental d’una possible explicació del mecanisme de resistència a fàrmacs del mutant V27A. (Barniol-Xicota, M., et al. manuscrit acceptat al J. Med. Chem.).
Com a continuació en el capítol 6 s’explora una diana diferent de la viroporina M2: l’hemaglutinina (HA) (Leiva, R., et al. manuscrit pendent d’enviar a J. Med. Chem.).
El capítol 7 representa el primer treball que marca l’inici de la línia de recerca d’antagonistes del receptor P2X7 en el grup. (Barniol-Xicota, M., et al. manuscrit en revisió al Bioorg. Med. Chem. Lett.).
Finalment, en el capítol 8, es presenten els primers exemples descrits a la bibliografia de multi-target directed ligands (MTDL) amb els receptors NMDA i P2X7 com a dianes. (Karou, O., et al. manuscrit pendent d’enviar a ACS Med. Chem. Lett.).
Deixant de banda la recerca de compostos bioactius en la part B del capítol 4 es descriu un estudi teòric i experimental d’un alquè altament piramidalitzat, derivat de l’estructura d’un compost bioactiu detallat en la part A del mateix capítol. (Rey-Carrizo, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8195).
en_US
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
