Development of new strategies for the treatment of emerging opportunistic fungal infections

Author

Martín Vicente, Adela

Director

Paredes Aguilar, Katihuska

Guarro Artigas, Josep

Capilla Luque, Javier

Date of defense

2016-10-28

Pages

172 p.



Department/Institute

Universitat Rovira i Virgili. Departament de Medicina i Cirurgia

Abstract

Aspergillus fumigatus és el fong filamentós més freqüent i, encara que normalment és sensible als antifúngics, recentment s’han detectat aïllats resistents. Neocosmospora solani, Lomentospora prolificans, Scopulariopsis brevicaulis i Scopulariopsis brumptii són algunes de les espècies fúngiques multirresistents més importants. Les monoteràpies normalment no són eficaces, causant preocupants taxes de mortalitat. Per això és vital trobar tractaments alternatius i les combinacions d’antifúngics poden jugar un paper important. Scedosporium apiospermum és un fong que provoca infeccions al sistema nerviós central, sent el tractament el voriconazol. No obstant, no hi ha punts de tall establerts i es desconeix el paper que juga la determinació de la sensibilitat antifúngica en cas d’escedosporiosis. Els principals objectius d’aquesta tesi són evaluar l’activitat in vitro i l’eficàcia in vivo de combinacions d’antifúngics en front A. fumigatus i quatre espècies de fongs multiresistents; i avaluar l’eficàcia del voriconazol en front S. apiospermum en un model murí per tal de proposar punts de tall experimentals. Les combinacions de posaconazol amb anfotericina B o anidulafungina van ser eficaces en front A. fumigatus, suggerint que aquests tractaments poden representar una alternativa en cas d’aspergil·losi refractària. El tractament amb voriconazol va ser eficaç en front aquelles soques de S. apiospermum amb una CMI ≤2µg/ml però no en front la soca més resistent. Es va observar una bona correlació in vitro-in vivo, suggerint que els mètodes de difusió en disc i Etest poden ser ràpides alternatives per la determinació de la sensibilitat de S. apiospermum al voriconazol. Pel que respecta als fongos multiresistents, la combinació més sinèrgica va ser la d'anfotericina B i anidulafungina. La combinació triple també va mostrar un elevat percentatge de sinergisme però aquesta combinació no va mostrar avantatge sobre les dobles en front algunes soques, concloent que, en alguns casos una teràpia amb tres fàrmacs no seria millor que l’administració de dos.


Aspergillus fumigatus es el hongo filamentoso más frecuente y aunque normalmente es sensible a los antifúngicos, recientemente se han detectado aislados resistentes. Neocosmospora solani, Lomentospora prolificans, Scopulariopsis brevicaulis y Scopulariopsis brumptii son algunas de las especies fúngicas multirresistentes más importantes. Las monoterapias normalmente no son eficaces, causando alarmantes tasas de mortalidad. Por eso es crucial encontrar tratamientos alternativos y las combinaciones de antifúngicos podrían jugar un papel importante. Scedosporium apiospermum es un hongo que provoca infecciones del sistema nervioso central, siendo el tratamiento el voriconazol. Sin embargo, no hay puntos de corte establecidos y se desconoce el papel que juega la determinación de la sensibilidad antifúngica en casos de escedosporiosis. Los principals objetivos de esta tesis fueron evaluar la actividad in vitro y la eficacia in vivo de combinaciones de antifúngicos frente a A. fumigatus y cuatro especies de hongos multiresistentes; y evaluar la eficacia del voriconazol frente a S. apiospermum en un modelo murino con el propósito de proponer puntos de corte experimentales. Las combinaciones de posaconazol con anfotericina B o anidulafungina fueron eficaces frente a A. fumigatus, sugiriendo que estos tratamientos pueden representar una alternativa en caso aspergilosis refractaria. El tratamiento con voriconazol fue eficaz frente a aquellas cepas de S. apiospermum con una CMI ≤2µg/ml pero no frente a la cepa más resistente. Se observó una buena correlación in vitro-in vivo, sugiriendo que los métodos de disco-difusión y Etest pueden ser rápidas alternativas para la determinación de la sensibilidad de S. apiospermum al voriconazol. Con lo que respecta a los hongos multiresistentes, la combinación más sinérgica fue la de anfotericina B y anidulafungina. La combinación triple también mostró un alto porcentaje de sinergia, pero esta combinación no mostró ventaja sobre las dobles en algunas cepas, concluyendo que en algunos casos una terapia con tres fármacos no sería mejor la administración de dos.


Aspergillus fumigatus is the most prevalent filamentous fungal pathogen and, although it is usually susceptible to antifungal drugs, resistant isolates have been detected recently. In addition, Neocosmospora solani, Lomentospora prolificans, Scopulariopsis brevicaulis and Scopulariopsis brumptii are some of the most important multiresistant fungi. Antifungal monotherapies usually fail, causing alarming mortality rates. For this reason, it is crucial to find alternative treatments and antifungal combinations could play an important role. In addition, Scedosporium apiospermum is an important neurotropic fungus for which the first line treatment is voriconazole. However, breakpoints are not available and the role of the susceptibility determination in cases of scedosporiosis is largely unknown. The main objectives of the thesis were to test the in vitro activity and in vivo efficacy of antifungal combinations against A. fumigatus and four species of multiresistant fungi; and to test the efficacy of voriconazole against S. apiospermum in a murine model in order to propose experimental tentative cutoffs. A good efficacy of the combinations of posaconazole with either amphotericin B or anidulafungin was observed against A. fumigatus, suggesting that these combinations can play an important role in case of refractory aspergillosis. Voriconazole showed efficacy in those S. apiospermum isolates with a MIC ≤ 2µg/ml and did not against the most resistant strain. Additionally, a good correlation between in vitro methods and in vivo outcome was found, suggesting that disk diffusion and Etest can be rapid alternatives for determining voriconazole susceptibility of S. apiospermum. In the case of the combinations against multiresistant fungi, the most synergistic combination was amphotericin B plus anidulafungin. The triple combination also showed a high percentage of synergism but this combination did not always show advantage over the double ones, suggesting that the administration of three drugs would not be better than two in some cases.

Keywords

Micologia mèdica; Antifúngics; Models animals; Antifúngicos; Modelos animales; Medical mycology; Antifungals; Animal models

Subjects

579 - Microbiology

Knowledge Area

Ciències de la salut

Documents

TESI.pdf

4.579Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)