Moduladores genéticos y ambientales en la MCH

Author

Pérez Sánchez, Inmaculada

Director

Gimeno Blanes, Juan Ramón

Ruiz Espejo, Francisco

García-Molina Sáez, Esperanza

Date of defense

2016-02-04

Pages

167 p.



Department/Institute

Universidad de Murcia. Departamento de Medicina Interna

Abstract

Introducción La Miocardiopatia Hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardiovascular monogénica mas común, con una prevalencia estimada de 1:500 en la población general. Es una enfermedad compleja con una fisiopatología única y una gran diversidad de características morfológicas, funcionales y clínicas. Aunque muchos pacientes con MCH experimentan un curso relativamente benigno de la enfermedad, hay riesgo de eventos cardiacos adversos, como fallo cardiaco o muerte súbita. La penetrancia incompleta, junto con la expresión fenotípica variable, constituye un obstáculo para el completo entendimiento del espectro clínico y las consecuencias de la enfermedad. La heterogeneidad clínica característica de esta enfermedad está en parte condicionada por la gran heterogeneidad genética, pero no exclusivamente. Los polimorfismos en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) que pueden afectar tanto a la hipertrofia del ventrículo izquierdo como al remodelado, parecen tener un papel en el fenotipo de la MCH, al menos a nivel experimental y en estudios con un reducido número de pacientes. Otros factores exógenos, hormonales, el sexo y la edad, influyen en el desarrollo de la enfermedad. Algunos factores medioambientales como el ejercicio físico de gran intensidad o la coexistencia de HTA podrían tener un papel en la diferente expresión clínica de la enfermedad en pacientes portadores de una misma mutación. Las mutaciones en la línea germinal del ADNmt están asociadas frecuentemente con enfermedades sistémicas y están implicadas en disfunción cardiaca y algunas de ellas se han asociado con MCH, o bien de forma aislada o como parte de un síndrome multiorgánico. Objetivos 1. Estudiar la influencia de factores ambientales moduladores en el grado de hipertrofia de una población de pacientes con MCH y diagnóstico genético. 2. Estudiar el papel de los polimorfismos genéticos en el SRAA en el fenotipo de la MCH. 3. Determinar el papel de los haplogrupos mitocondriales en la expresión clínica de la MCH. Métodos La población de estudio está compuesta por un total de 272 individuos de 72 familias portadores de una mutación en un gen sarcomérico considerada causal (81% MYBPC3, 19% MYH7). La edad media del diagnóstico en los 192 (70,6%) pacientes que cumplieron criterios diagnósticos fue 52,5 ± 16,6 años. 127 (66,1%) de ellos eran hombres. Hubo 80 (29.4%) individuos que a pesar de ser portadores no presentaban el fenotipo. Para el estudio de la intensidad de la actividad física se clasificaron en 3 grupos. En 28 (15,3%) de los individuos practicaban actividad física regular de intensidad moderada o intensa. 73 (24,2%) individuos eran hipertensos. A todos los individuos de estas familias se les ofreció estudio cardiológico completo que incluía al menos ECG, ecocardiograma, y en los afectados además ergometría y Holter ECG de 24 horas. Se definieron como eventos finales para el análisis de supervivencia la presencia de fibrilación auricular (FA), el accidente cerebrovascular (ACV) la disnea limitante, el transplante, la muerte cardiovascular y la muerte súbita. Para el estudio de moduladores genéticos (polimorfismo del SRAA) y para el estudio del efecto de los haplotipos mitocondriales se analizaron únicamente los afectados con evidencia de MCH (n=156 (67% varones, edad media 54 ± 15 años). El ADN genómico y mitocondrial se extrajo de sangre total. A continuación el ADN se amplificó por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con cebadores específicos. Posteriormente, los polimorfismos fueron estudiados por RFLP (restriction fragment lenght polymorphism) o por secuenciación directa. Finalmente las secuencias para cada sitio polimórfico se compararon con secuencias de referencia. Resultados y Conclusiones Los hombres y los deportistas portadores de mutaciones sarcoméricas asociadas a MCH fueron diagnosticados más precozmente que las mujeres y los sedentarios. Los hipertensos tuvieron un diagnóstico mas tardío de la enfermedad. Ni el sexo, ni la presencia de HTA ni la intensidad de ejercicio físico se asociaron a una mayor severidad de la hipertrofia. El sexo varón, pero no la HTA ni la intensidad del ejercicio físico se relacionan con el pronóstico. El polimorfismo CMA en homocigosis resultó estar relacionado con un fenotipo particular caracterizado por disfunción sistólica, dilatación ventricular izquierda, e insuficiencia cardiaca, y consecuentemente menor frecuencia de obstrucción. La presencia del polimorfismo AGT T174M se asoció significativamente a un mayor grosor ventricular. El polimorfismo ECA en homocigosis se asoció a una menor supervivencia libre de FA y de ACV. El haplotipo V se asoció a una menor supervivencia libre de FA y disnea limitante. El haplotipo U también se asoció a un mayor riesgo del desarrollo de disnea. El haplotipo infrecuente J se asoció con la presencia de disfunción sistólica. El haplotipo HV se asoció a una mayor frecuencia de taquicardia ventricular no sostenida. Los haplotipos HV y U se asociaron a un mayor score de riesgo de muerte súbita.


Introduction Hipertrophic Cardiomyopathy (HCM) is the most common monogenic cardiovascular condition, with an estimated prevalence of 1:500 in general population. HCM is a complex disease with unique physiopathological characteristics and a variety of morphologic, functional and clinical features. Despite most patients with HCM present a relatively benign clinical course, others might develop adverse cardiac events, like heart failure or sudden death. Incomplete penetrance and variable expression are obstacles for better understanding of the clinical spectrum and outcomes. Clinical heterogeneity, characteristic of the disease, is in part explained by genetic variability, but not exclusively. Polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) which have been associated with left ventricular hypertrophy or remodelling, seem to play a role in phenotype of HCM, at least in models and in small size patients cohorts. Other exogenous factors, hormones, gender and age, are related to the development of the condition. Some environmental factors like high intensity exercise or coexistence of hypertension might play a role in the different clinical expression of the disease in carriers of the same mutation. Mutations in the germinal line of the ADNmt have been associated with systemic disorders, implicated in heart failure and also in HCM phenotype, either in isolation or as part of a multiorgan syndrome. Aims 1. To study the role of environmental factors as modulators of the degree of hypertrophy in a population of patients with HCM and genetic diagnosis. 2. To study the role of RAAS polymorphisms on the HCM disease phenotype. 3. To determine the role of mitochondrial haplogroups on the HCM clinical expression. Methods Study population comprised a total of 272 individuals with HCM from 72 families carrying a causative mutation in a sarcomeric gene (81% MYBPC3, 19% MYH7). Mean age at diagnosis in the 192 (70.6%) patients who met HCM diagnostic criteria was 52.5 ± 16.6 years old. 127 (66.1%) of them were males. There were 80 (29.4%) individuals who did not present the phenotype despite being carriers of the mutation. Patients were grouped regarding the intensity of exercise in 3 groups. 28 (15.3%) of individuals were included in the moderate or intense exercise group. 73 (24.2%) individuals had hypertension. All individuals underwent cardiac examination which included at least ECG and echocardiogram, and in those affected also exercise test and 24 hours Holter ECG. Final outcomes were defined for survival analysis which included: atrial fibrillation, (AF), stroke, limiting symptoms (NYHA III-IV dyspnoea), transplantation, cardiovascular death and sudden death. For the study of the role of genetic modifiers in the SRAA and of the mitochondrial haplotypes only patients with evidence of HCM were analysed (n=156 (67% males, mean age 54 ± 15 years old). Genomic and mitochondrial DNA were extracted from peripheral whole blood. DNA was then amplified by mean of polymerase chain reaction (PCR) using specific primers for each polymorphism. Polymorphisms were then studied by RFLP (restriction fragment lenght polymorphism) or by direct sequencing. Finally results were compared to the reference sequences. Results and conclusions. Males and athlets who carried mutations in sarcomeric genes were diagnosed of HCM earlier than females and sedentary relatives. Hypertensive carriers had a delayed HCM diagnosis. Gender, hypertension nor exercise intensity were associated with the severity of the hypertrophy in carriers of genetic sarcomeric mutations. Males but not hypertension nor exercise was related to prognosis. CMA polymorphism was associates with a peculiar phenotype characterised by systolic impairment, left ventricular dilatation, and hence lower proportion of left ventricular obstruction. The presence of a rare polymorphism, AGT T174M, was associated with a higher degree of hypertrophy. ECA polymorphism in homozygous was associates with a lower survival free from AF and stroke. The mitochondrial haplotype V was associated with a reduced survival free from AF and limiting dyspnoea. Haplotype U was associated also to a higher rate of dyspnoea. Haplotype J was associated with the development of systolic impairment. Haplotype HV was associated with higher proportion of non sustained ventricular tachycardia. Haplotypes HV and U were associated with a higher sudden death risk score.

Keywords

Miocardio-Enfermedades; Cardiología

Subjects

575 - General genetics. General cytogenetics; 616.1 - Pathology of the circulatory system, blood vessels. Cardiovascular complaints

Knowledge Area

Ciencias de la salud

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