Prognostic value and treatment of hyponatremia in patients with advanced cirrhosis and acute on chronic liver failure

Abstract

Patients with cirrhosis may develop significant complications of renal function manifested initially by increased sodium retention followed by impaired solute-free water excretion, and finally with renal vasoconstriction. These alterations are responsible for fluid accumulation in the form of ascites, hyponatremia and hepatorenal syndrome respectively. Patients with cirrhosis and hyponatremia have high levels of vasopressin. Patients with cirrhosis that develop acute complications such as ascites, hepatic encephalopathy, hyponatremia, gastrointestinal bleeding, and/or bacterial infections can be classified into those with mere decompensated cirrhosis and those in whom an acute event ifs followed with progressive liver and/or extrahepatic organ failure(s). These latter patients have a poor prognosis and have been defined as having acute on chronic liver failure (ACLF) ACLF defines a subgroup of cirrhotic patients who develop organ failure(s) following hospital admission with or without an identifiable precipitating event. Therapy for cirrhotic patients with hyponatremia with an antagonist of vasopressin (Tolvaptan) and the relationship of hyponatremia and ACLF remain unknown. The aim of this thesis was to evaluate the safety and efficacy of tolvaptan in raising serum sodium levels in patients with cirrhosis and ascites and determine the specific effects hyponatremia on the outcome of patients with ACLF. Patients with cirrhosis and hyponatremia that received tolvaptan for 1 month effectively increased serum sodium concentration in hyponatremic patients with cirrhosis. Compared to placebo tolvaptan also caused a significant increase in urine output and fluid intake and a negative fluid balance during first day after the initial dose. There also was a significant improvement in some components of health related quality of life (SF 12 health survey mental component scores) at the end of the study. Serum sodium levels reverted to baseline levels 1 week after stopping tolvaptan. In a sub-analysis of the CANONIC study ( a large study that re-defined ACLF in several European centers) patients with cirrhosis ACLF was more common in patients with hyponatremia (36%) compared to those without it (20%). On the other hand, the prevalence of hyponatremia in patients with ACLF was double than that in patients without ACLF (24% vs 12%, respectively). The most important finding of this analysis was the demonstration that hyponatremia influences the outcome of patients with ACLF. Moreover, both hyponatremia and ACLF independently affect this outcome. This means that hyponatremia in patients without

ACLF significantly increases the risk of dying. However, even more interesting is the fact that if patients have both ACLF and hyponatremia (compared to those without either) then the risk of dying is almost 7 times higher. These findings indicate that hyponatremia influences the outcome of patients with ACLF.

Los pacientes con cirrosis pueden desarrollar complicaciones significativas de la función renal que se manifiesta inicialmente por el aumento de la retención de sodio seguido de alteración de la excreción de agua libre de solutos, y finalmente con la vasoconstricción renal. Estas alteraciones son responsables de la acumulación de líquido en forma de ascitis, hiponatremia y síndrome hepatorrenal, respectivamente. Los pacientes con cirrosis e hiponatremia tienen altos niveles de vasopresina. Los pacientes con cirrosis que desarrollan complicaciones agudas tales como ascitis, encefalopatía hepática, hiponatremia, sangrado gastrointestinal, y / o infecciones bacterianas pueden clasificarse en aquellos con mera cirrosis descompensada y aquellos en los que un evento agudo lleva a una insuficiencia hepática y fallo de organos extrahepáticos. Estos últimos pacientes tienen un mal pronóstico y se han definido como aquellos con insuficiencia hepática aguda sobre crónica o ACLF por sus siglas en ingles. ACLF define un subgrupo de pacientes cirróticos que desarrollan insuficiencia (s) de órganos después un ingreso en el hospital, con o sin un evento precipitante identificable. El manejo de los pacientes cirróticos con hiponatremia con un antagonista de la vasopresina (Tolvaptán) y la relación de la hiponatremia y ACLF siguen siendo desconocidos. El objetivo de esta tesis fue evaluar la seguridad y eficacia de tolvaptán en el aumento de los niveles de sodio sérico en pacientes con cirrosis y ascitis y determinar efectos específicos de la hiponatremia y su relación con el ACLF. Los pacientes con cirrosis e hiponatremia que recibieron tolvaptán por 1 mes aumentaron efectivamente la concentración de sodio sérico en comparación con el placebo. El tolvaptán también aumentó de forma significativa la producción de orina. También hubo una mejora significativa en algunos componentes de la calidad relacionada con la salud de la vida (encuesta de salud SF 12, en las puntuaciones de los componentes mentales) al final del estudio. Los niveles de sodio serico volvieron a los niveles basales 1 semana después de suspender tolvaptán. En un subanálisis del estudio CANONIC (un estudio de ACLF en varios centros europeos) en aquellos pacientes con cirrosis, el ACLF fue más común en pacientes con hiponatremia (36%) en comparación con aquellos sin ella (20%). Por otra parte, la prevalencia de la hiponatremia en pacientes con ACLF era el doble que en pacientes sin ACLF (24% vs 12%, respectivamente). El hallazgo más importante de este análisis fue la demostración de que la hiponatremia influye en el desenlace de los pacientes con ACLF. Por otra parte, tanto la hiponatremia y ACLF afectan de forma independiente este resultado. Esto significa que la hiponatremia en pacientes sin ACLF aumenta significativamente el riesgo de morir. Sin embargo, aún más interesante es el hecho de que si los pacientes tienen tanto ACLF e hiponatremia (en comparación con los que no tienen tampoco), entonces el riesgo de morir es casi 7 veces mayor. Estos hallazgos indican que la hiponatremia influye en el desenlace de los pacientes con ACLF.