Exploración de la función dopaminérgica en la depresión unipolar y bipolar

Abstract

Numerosos estudios sugieren que la función dopaminérgica está alterada al menos en un subgrupo de pacientes deprimidos, especialmente en los pacientes bipolares. Los test neuroendocrinos son una de las técnicas utilizadas para explorar la función dopaminérgica en psiquiatría y el agonista dopaminérgico más estudiado es la apomorfina (un agonista dopaminérgico D1/D2). La mayoría de los estudios realizados con el Test a la Apomorfina que evalúan la respuesta de prolactina y de hormona de crecimiento en pacientes deprimidos unipolares y bipolares han mostrado resultados divergentes. El objetivo de este estudio es valorar con el Test a la Apomorfina si la función dopaminérgica en la depresión unipolar y bipolar está alterada. Para ello, me basaré en tres estudios que desarrollo. En el primer estudio se exploró una muestra reducida de sujetos, en la que se incluyeron una selección homogénea de pacientes bipolares tipo II. El objetivo de este estudio fue examinar la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos en 19 pacientes ingresados con depresión mayor: 10 deprimidos bipolares tipo II, 9 deprimidos unipolares, comparados con 15 controles sanos. En estos pacientes, se evaluó la respuesta hormonal al agonista dopaminérgico apomorfina (APO, 0,75 mg SC) con el objetivo de obtener un indicador de la neurotransmisión dopaminérgica a nivel post-sináptico. También se examinó en los mismos sujetos la respuesta de prolactina al Test con TRH a las 8 AM y 11PM (TRH 200μg IV), y la respuesta de cortisol al Test de supresión de Dexametasona (DST, 1 mg oral). Los pacientes deprimidos bipolares mostraron un porcentaje de frenación a la prolactina (PFP) significativamente más bajo que los sujetos sanos (p = 0,0003) y los pacientes deprimidos unipolares (p = 0,04). El segundo estudio tuvo por objetivo principal confirmar los resultados obtenidos mediante el Test con Apomorfina encontrados en el estudio anterior, en una población más extensa e incluyendo a pacientes bipolares tipo I y II. La población estudiada está compuesta por 54 pacientes bipolares deprimidos (mayoritariamente tipo I), 80 pacientes deprimidos unipolares y 36 sujetos sanos hospitalizados. Los pacientes bipolares mostraron una menor supresión de Prolactina inducida por apomorfina que los pacientes unipolares y los sujetos sanos (ambas comparaciones: p< 0,00001). Los resultados del Test con TRH del primer estudio y los resultados del Test con DST de los dos estudios descartaron que los resultados del Test con apomorfina no se debían a una alteración de las células lactótrofas inducida por la TRH, o a una hiperactividad del eje corticotropo. El tercer estudio se realizó con una subpoblación del segundo estudio en la que se obtuvieron análisis seriados de prolactina. La población estudiada estuvo compuesta por 68 pacientes deprimidos unipolares, 39 pacientes deprimidos bipolares, comparados con 24 controles sanos. Los pacientes deprimidos bipolares mostraron una frenación de Prolactina (PFP) al Test a la Apomorfina significativamente menor que los pacientes deprimidos unipolares (p < 0.005) y los sujetos sanos (p < 0.001). Los ritmos circadianos de PRL fueron comparables entre los pacientes bipolares y unipolares, y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los mesores circadianos y ampitudes entre los dos grupos de pacientes. Además, la respuesta de prolactina a la apomormina no se correlacionó con los valores circadianos de prolactina.

En conclusión, los resultados de nuestros tres estudios muestran que los pacientes deprimidos bipolares tienen una alteración funcional de los receptores dopaminérgicos D2 post-sinápticos a nivel hipofisario, evaluada mediante la respuesta de prolactina al Test con Apomorfina. Dicha alteración no se encuentra en los pacientes deprimidos unipolares de manera que, si se confirmasen los datos en posteriores estudios, el Test de la Apomorfina podría tener un valor significativo como biomarcador de depresión bipolar.

Numerous studies suggest that the dopaminergic function is impaired at least in a subgroup of depressed patients, especially in bipolar patients. Neuroendocrine tests are one technique used to explore dopaminergic function in psychiatry and the most studied dopamine agonist is apomorphine (a dopamine agonist D1 / D2). Most of studies involving Apomorphine Test to evaluate the response to prolactin and growth hormone in unipolar and bipolar depressed patients have shown conflicting results. The objective of this study is to assess with the Apomorphine Test if dopaminergic function is altered in unipolar and bipolar depression. To that end I will be based on the development of three studies. In the first study a reduced sample of subjects in a homogeneous selection of type II bipolar patients was included. The purpose of this study was to assess the sensitivity of dopamine receptors in 19 patients admitted with major depression: 10 depressed bipolar type II, 9 unipolar depressed, compared with 15 healthy controls. We evaluated the multihormonal responses to the dopamine agonist Apomorphine (APO, 0.75 mg SC) in order to obtain an index of dopaminergic neurotransmission at the post synaptic level. In addition we assess in the same subjects, prolactin (PRL) response to 8AM and 11PM protirelin challenges (TRH, 200μg IV) and cortisol response to Dexamethasone suppression Test (DST,1 mg orally). Bipolar depressed patients showed a percentage of frenación to prolactin (PFP) significantly lower than healthy subjects (p = 0.0003) and unipolar depressed patients (p = 0.04). The main objective of the second study was to confirm the results obtained with Apomorphine Test found in the previous study, in a more extensive population and including mainly bipolar patients type I. The study population consists of 54 depressed bipolar patients, 80 depressed unipolar patients and 36 healthy subjects. Bipolar patients showed lower prolactin suppression to Apomorphine Test than unipolar patients and healthy subjects (both comparisons: p <0.00001). The results of TRH Test from the first study and the results of DST Test from the two studies ruled out that the results obtained with Apomorphine Test were not due to an alteration of lactotroph cells induced by TRH, or an overactivity of the corticotroph axis. The third study was conducted with a subpopulation of the second study in which a serial analysis of prolactin were added. The study population was 68 unipolar depressed patients, 39 bipolar depressed patients, compared with 24 healthy controls. Bipolar patients showed lower prolactin suppression to the Apomorphine Test than unipolar patients (p< 0.005) and healthy subjects (p<0.001). Nyctohemeral profiles of PRL were strictly comparable between unipolar and bipolar patients, and no statistically significant difference in PRL circadian mesor and amplitude could be demonstrated between patients and control subjects. Furthermore, APO-induced PRL suppression was not correlated with circadian PRL values. In conclusion, the results of the three studies showed that bipolar depressed patients have a altered post synaptic receptor sensitivity D2 in the tuberoinfundibular dopamine level, as assessed by the prolactin response to Apomorphine Test. This alteration is not in unipolar depressed patients so that , if the data were confirmed in subsequent studies, the test Apomorphine may have significant value as a biomarker of bipolar depression.