Study of diagnostic and prognostic clinical, biological, and magnetic resonance imaging markers at the time of a clinically isolated syndrome

Abstract

En este trabajo estudiamos marcadores con valor diagnóstico o pronóstico en el momento de presentar un síndrome clínico aislado (CIS, del inglés clinically isolated syndrome). Dado que presentar un CIS representa un riesgo para desarrollar esclerosis múltiple (EM), se considera crucial identificar qué pacientes tendrán un segundo brote y determinar el grado de acumulación de discapacidad a medio y largo plazo. Por ello, aún se considera necesario identificar marcadores que representen los diferentes aspectos de esta enfermedad, especialmente si se demuestra su utilidad en la práctica clínica diaria. Así, nuestro objetivo fue determinar el valor diagnóstico y pronóstico de marcadores clínicos, biológicos y radiológicos en el momento del CIS. Primero, dado que el espectro de enfermedades de la neuromielitis óptica (NMOSD, del inglés neuromyelitis optica spectrum disorders) es uno de los principales diagnósticos diferenciales de la EM, decidimos evaluar la utilidad de determinar sistemáticamente la presencia de anticuerpos NMO-IgG en el momento del CIS, observando que tal abordaje no es necesario ya que la determinación de este anticuerpo fue negativa en la mayoría de los pacientes. Por tanto, otras características clínicas y radiológicas también deben considerarse durante el diagnóstico diferencial y esta determinación podría realizarse en casos indeterminados. Posteriormente se estableció una colaboración con Aurélie Ruet y Bruno Brochet [Centre Hospitalo-Universitaire (CHU) de Bordeaux, INSERM-CHU centre d’Investigation Clinique, Université de Bordeaux en Francia] para evaluar más a fondo el valor añadido de presentar dos o más factores predictivos de EM, previamente identificados por ellos, en pacientes con CIS que no cumplen los criterios diagnósticos de 2010 para diseminación en espacio, observando que si bien es más bajo, los pacientes con combinaciones de estos factores aún presentan un riesgo de desarrollar EM y deberían ser monitorizados más estrechamente. De igual forma, la utilidad de realizar una RM medular en el momento del CIS se considera un tema controvertido. Por tanto, analizamos su valor diagnóstico y pronóstico añadido, observando que aunque su aportación a los criterios diagnósticos es más bien modesta, la presencia de lesiones medulares representa un riesgo aumentado para evolucionar a una EM y para desarrollar una mayor discapacidad. También establecimos otra colaboración con la compañía israelí Glycominds, Inc., para validar el valor predictivo del gMS-Classifier2, un algoritmo que incorpora anticuerpos anti-glicano IgM en suero, diseñado con el objetivo de identificar pacientes con CIS en riesgo de presentar un segundo brote. El gMS-Classifier2 resultó ser un factor de riesgo independiente para EM, si bien los hallazgos en la RM representan un riesgo más elevado. Finalmente, valoramos varios marcadores biológicos en líquido cefalorraquídeo durante una fase de screening y una de validación que requirió trabajos colaborativos con Jens Kuhle, Ludwig Kappos (Department of Neurology, University Hospital Basel, en Suiza), Luisa María Villar y José Carlos Álvarez-Cermeño [Departamentos de Inmunología y Neurología del Hospital Ramón y Cajal, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS) en Madrid]. De todos los biomarcadores testados, los niveles basales de NfL resultaron ser factores independientes de riesgo para desarrollar una EM, siendo los hallazgos de RM nuevamente los mayores indicadores de riesgo. Además, los NfL presentaron fuertes correlaciones con los cambios en el volumen cerebral a los cinco años de seguimiento.

The present work is concerned with finding diagnostic and prognostic markers at the time of a clinically isolated syndrome (CIS). Given that presenting a CIS indicates the possibility of developing multiple sclerosis (MS), it is considered crucial to identify which patients will present a second attack and to determine the degree of disability accumulation over the medium to long-term. Therefore, the search for markers that capture the different aspects of this disease is still considered necessary, particularly if they demonstrate to be useful in the daily clinical practice. Therefore, we aimed to determine the diagnostic and prognostic value of a number of clinical, biological, and radiological markers available at the time of the CIS. First, considering neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) as one of the main differential diagnoses of MS after a first attack, we decided to assess the value of systematically determining NMO-IgG status at the time of a CIS, observing that such approach is not necessary since the antibody determination was negative in most patients. Therefore, other clinical and radiological characteristics should also be taken into account during the differential diagnosis and this test could be considered in indeterminate cases. Next, a collaborative work was established with Drs. Aurélie Ruet and Bruno Brochet [Centre Hospitalo-Universitaire (CHU) de Bordeaux, INSERM-CHU centre d’Investigation Clinique, Université de Bordeaux, France] to further assess the added value of presenting ≥2 predictive factors for MS, previously identified by them, in patients not fulfilling the 2010 criteria for dissemination in space, and observed that although lower, patients with combinations of these predictive factors are still at risk of developing MS and should be monitored closely. Likewise, the usefulness of a baseline spinal cord MRI at the time of a CIS is still somewhat controversial. Therefore, we analysed its added diagnostic and prognostic value, observing that although the diagnostic value is modest, presence of spinal cord lesions do pose an increased and independent risk for both evolution to MS and disability accumulation. One more collaboration was established with the Israeli company Glycominds, Inc., to validate the predictive value of gMS-Classifier2, an algorithm incorporating serum IgM anti-glycan antibodies, designed with the aim of identifying CIS patients at risk of a second demyelinating attack. gMS-Classifier2 turned out to be an independent risk factor for clinically definite MS, although MRI findings still posed a higher risk. Finally, we evaluated a number of biological markers in cerebrospinal fluid during a screening and a validation phase that involved a couple of collaborative works with Jens Kuhle, Ludwig Kappos (Department of Neurology, University Hospital Basel, in Switzerland), Luisa María Villar, and José Carlos Álvarez-Cermeño (Departments of Neurology and Immunology, Multiple Sclerosis Unit, Hospital Ramón y Cajal, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS) in Madrid). Of all biomarkers, only baseline neurofilament light chain levels were independent risk factors for MS with MRI findings again posing the highest risk but, interestingly, they showed very strong correlations with brain volume changes at five years of follow-up.