This PhD thesis is the result of the combination of experimental and computational techniques with the aim of understanding the mechanism of action of de novo cyclic decapeptides with high antimicrobial activity. By experimental techniques the influence of the replacement of the phenylalanine for tryptophan residue in their antimicrobial activity was tested and the stability in human serum was also analyzed, in order to evaluate their potential therapeutic application as antitumor agents. On the other hand, the interaction amongst the peptide BPC194 c(KKLKKFKKLQ), the best candidate from the whole library of cyclic peptides, and a model anionic membrane was simulated. The results showed a structure-function relationship derived from the stable conformation of the peptides involved in the membrane permeabilization. As a result, a rational design was performed being BPC490 the peptide with best antimicrobial activity compared with the best active peptide from the original library.

Aquesta tesi doctoral resulta de la combinació d’estudis mitjançant tècniques experimentals i computacionals amb l’objectiu d’entendre el mecanisme d’acció de "de novo" decapèptids cíclics amb elevada activitat antimicrobiana. Experimentalment, es va avaluar la influència de la substitució dels residus de fenilalanina per triptòfan en la seva activitat antimicrobiana i també la seva estabilitat sèrum humà, per tal de valorar la seva possible aplicació terapèutica envers el càncer. Per altra banda, es va simular la interacció del pèptid BPC194 c(KKLKKFKKLQ), millor candidat de la biblioteca de pèptids cíclics, amb models aniònics de bicapa lipídica. Els resultats van posar en manifest una relació estructura-funció derivada de la conformació estable dels pèptids que participen directament en la permeabilització de la membrana. Es va procedir doncs al disseny racional de nous pèptids cíclics sent el pèptid BPC490 el que va presentar una millor activitat bacteriana en comparació amb el pèptid més actiu de la llibreria original.