Optimización mediante análisis farmacocinético del tratamiento de busulfán en dos poblaciones específicas de pacientes onco-hematológicos

Abstract

El busulfán a dosis altas es un importante componente de los regímenes de acondicionamiento previo trasplante de progenitores hematopoyéticos. Múltiples estudios han indicado que el busulfán tanto oral como IV presenta una amplia variación en su comportamiento farmacocinético, tanto inter como intraindividual. La individualización posológica a través de programas de monitorización farmacocinética han demostrado reducción de la toxicidad y mejoras en los resultados. La mayoría de estos estudios se han realizado en población pediátrica y utilizando el busulfán en asociación con ciclofosfamida. Pero hay dos poblaciones de pacientes específicas hasta ahora no estudiadas en la literatura: 1) población adulta con mieloma múltiple que recibe busulfán asociado a melfalán en regímenes de intensificación y posterior trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (población MM) y; 2) población adulta que recibe busulfán asociado a fludarabina en un contexto de régimen de acondicionamiento para un trasplante de intensidad reducida (población AloTIR). Los objetivos del presente trabajo son en estas dos poblaciones de pacientes específicas: 1) estudiar la caracterización farmacocinética individual de cada paciente, a través de un método de regresión no lineal; 2) analizar la toxicidad y la efectividad del tratamiento y su relación con la exposición a busulfán; y 3) caracterizar el comportamiento farmacocinético poblacional de busulfán, identificando y cuantificando la variabilidad observada, y validar el modelo farmacocinético. Se estimaron los parámetros farmacocinéticos individuales de busulfán para cada paciente tras la primera dosis y las dosis posteriores se ajustaron según exposición diana. Se recogió la toxicidad relacionado con el procedimiento según criterios estándar, incluyendo enfermedad veno-oclusiva hepática (EVOH) y enfermedad del injerto contra el huésped. Se analizaron los datos de concentración-tiempo mediante el modelo de efectos mixtos no lineales implementado en el programa NONMEM v.7.3. y aplicando la estrategia de tres etapas. Se realizó una validación tanto interna como externa de los modelos desarrollados para la población de MM y para la población de AloTIR. A la dosis considerada estándar, el 55% de la población MM y el 50% de la población AloTIR tuvieron una exposición tras la primera dosis por encima de la definida como diana y por lo tanto requirieron reducción de la dosis. Ningún paciente desarrolló EVOH. Se observó una relación entre la gravedad de la mucositis y la exposición a busulfán estimada en la población MM. Los datos fueron adecuadamente descritos a través de un modelo monocompartimental caracterizado por aclaramiento plasmático (Cl/F), volumen aparente de distribución (V/F) y constante de absorción (Ka/F). En la población MM se observa la existencia de una influencia significativa de la edad en el aclaramiento plasmático de busulfán y del peso y del sexo en el volumen aparente de distribución. Los resultados en la población AloTIR muestran que el peso influía tanto en el aclaramiento plasmático como en el volumen aparente de distribución. Con los datos procedentes de nuevos pacientes en ambos modelos farmacocinéticos, se observó una precisión y exactitud de 14,9% y 17,6% respectivamente en la población MM y 5,6% y 11,8% en la población AloTIR. En conclusión, los resultados del presente trabajo muestran que hay una amplia variabilidad en el comportamiento PK de busulfán en estas dos poblaciones de pacientes onco-hematológicos (población MM y AloTIR) y que la edad, el peso y el sexo influyen en los prámetros PK. Una adecuada precisión y exactitud de los modelos corrobora su utilidad futura en la práctica clínica con la optimización de la dosis mediante monitorización farmacocinética.

High-dose busulfan is an important component of many hematopoietic stem cell transplantation (SCT) preparative regimens. Studies of oral and IV busulfan indicate wide intrapatient and interpatient variations in pharmacokinetic (PK) behavior and the relationship between busulfan systemic exposure and clinical outcome. Dose adjustment of busulfan based on therapeutic drug monitoring has been shown to reduce toxicity and improves outcome. The majority of these studies are in pediatric population and using busulfan with cyclophosphamide regimen. There are no data regarding pharmacokinetics of busulfan used in two onco-hematology populations: 1) multiple myeloma (MM) patients in first response after front-line chemotherapy that receive the combination of busulfan and melphalan (BUMEL) previous autologous stem cell transplantation (MM population); and 2) reduced intensity conditioning (RIC) allogeneic blood stem cell transplantation with fludarabine and busulphan population (RIC population). The goal of this study was in these two onco-hematology populations: 1) to assess the individual busulfan PK behavior (by nonlineal regression); 2) to analyze the toxicity and effectiveness and their relationship with busulfan systemic exposure and finally 3) to build a population pharmacokinetic model to characterize the population PK parameters, investigating and to quantifing the variability, and to validate the final model. Busulfan pharmacokinetic parameters were estimated for each patient after the first dose based on measured concentrations and subsequent doses were modified as necessary to achieve target exposure. Regimen-related toxicity was analyzed including the diagnosis of hepatic veno-occlussive disease (HVOD) and graft-versus-host disease in RIC population, based on standard criteria. All plasma serum drug concentrations –intensive or sparse samples- vs. time data were analyzed on the basis of the population approach using the non-linear mixed-effect program NONMEM v7.3 and applying the three step strategy. An internal and external validation of the population PK model was performed. Fifty-five patients (55%) of MM population and 50% patient of RIC population at initial dosage required dose adjustment. None of the patients developed HVOD. The severity of mucositis increased with increasing average steady-state busulfan plasma concentration in MM population. A one-compartment PK model characterized by clearance (CL/F), apparent volume of distribution (V/F) and absorption rate constant (Ka/F) with first order absorption and elimination, adequately described the data. In MM population, age significantly influenced busulfan clearance (CL/F) and volume of distribution (V/F) was affected by weight and gender, and in RIC population weight influenced busulfan CL/F and V/F. In a new data set with new patients, bias and precision of the individual predictions resulted in mean values of 14,9% and 17,6%, respectively in MM population and 5,6% and 11,8% in RIC population. In conclusion, the results of the present study show that there are wide variations in PK behavior in two onco-hematology populations (MM and RIC populations) and age, weight and gender influenced PK parameters. The results from predictive accuracy and precision show the usefulness of these models for implementation in a TDM program in the near future in our hospitals.