Efecte de l’exercici crònic en el desenvolupament de fibrosi cardíaca: mecanismes implicats

Author

Gay Jordi, Gemma

Director

Serrano Mollar, Anna

Codirector

Mont Girbau, Lluís

Tutor

Martínez García, Albert

Date of defense

2010-10-25

Legal Deposit

B. 33656-2011

Pages

209 p.



Department/Institute

Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular

Abstract

Recentment s’ha descrit que la pràctica intensa d’exercici pot provocar anomalies en la morfologia, funcionalitat i bioquímica del cor, incrementant el risc de patir arítmies. Tot i aquesta associació entre la pràctica intensa d’exercici físic i l’aparició d’arítmies auriculars i ventriculars, no existeix un consens absolut respecte si aquests fenòmens es deuen a malalties cardíaques no diagnosticades (on l’exercici podria ser un factor desencadenant) o en realitat l’exercici és la causa primària que els origina. Per avaluar la hipòtesi de que l’exercici intens provoca el desenvolupament de fibrosi en el miocardi i facilita l’aparició d’arítmies, l’objectiu principal d’aquest treball va ser establir un model animal que permetés estudiar els efectes que l’exercici intens té sobre el cor al llarg del temps. El model experimental va consistir en un fer córrer rates sobre una cinta corredora seguint un protocol d’entrenament intens durant 4, 8 o 16 setmanes. Tots els temps d’estudi comptaven amb un grup control, format per animals de vida sedentària. Posteriorment, es va avaluar l’evolució dels canvis en la morfologia del cor, la deposició de col•lagen en els ventricles i l’expressió d’mRNA i nivells proteics de TGF-beta.1, Fibronectina, MMP-2, TIMP-1, i col•lagen tipus I i tipus III en cada una de les cambres cardíaques. Desprès de 16 setmanes d’exercici els animals havien desenvolupat hipertròfia excèntrica i dilatació auricular, juntament amb aquests canvis també es van observar diferents graus de disfunció diastòlica. Els resultats obtinguts en l’anàlisi de la deposició de col•lagen van mostrar increments significatius en el ventricle dret dels animals sotmesos a 16 setmanes d’exercici intens. A més, es va confirmar la presència de miofibroblasts en aquelles zones on es s’havia observat un increment en la deposició de col•lagen. De la mateixa manera, l’expressió per mRNA i els nivells proteics de la majoria de marcadors de fibrosi estudiats van mostrar increments significatius en el grup d’animals de 16 setmanes d’exercici a ambdues aurícules i al ventricle dret. Finalment, quan es va avaluar la susceptibilitat a la inducció d’arítmies es va observar una major vulnerabilitat a la taquicàrdia ventricular en els animals sotmesos a 16 setmanes, en comparació amb el grup d’animals de vida sedentària. Per tant, mitjançant aquest model animal s’ha confirmat que l’exercici intens i continuat inicia un remodelat per fibrosi, provocant canvis en la funció ventricular i afavorint l’aparició d’arítmies. Una vegada confirmada la hipòtesi inicial, es va avaluar la capacitat de reversió del remodelat cardíac produït en els nostres animals esportistes. Després de 8 setmanes de repòs, es va evidenciar que pràcticament tots els paràmetres cardíacs alterats tornaven a la normalitat. Per tant, els nostres resultats van demostrar que un determinat període de repòs va ser capaç d’aturar i revertir el procés patològic originat per la pràctica d’exercici intens i de llarga durada. El darrer objectiu d’aquest treball va ser avaluar l’efecte de l’administració d’un antagonista del receptor AT1 de l’angiotensina (Losartan) en la prevenció de la formació de fibrosi cardíaca induïda per l’exercici. L’activació del sistema renina-angiotensina es troba alterat en diferents patologies cardíaques i intervé en la formació de fibrosi. El tractament amb Losartan va ser capaç de prevenir la inducció inicial de TGF-beta-1 i el posterior desenvolupament de fibrosi cardíaca induïda per l’exercici. Per tant, aquests resultats obren la porta a la possibilitat d’utilitzar tractaments farmacològics per la prevenció dels efectes adversos de l’exercici sobre el teixit cardíac.


Recent clinical studies suggest that endurance sports may promote cardiac arrhythmias. The aim of this study was to use an animal model to evaluate whether sustained intensive exercise training induces potentially adverse myocardial remodeling and thus creates a potential substrate for arrhythmias. Male Wistar rats were conditioned to run vigorously for 4, 8, and 16 weeks; time-matched sedentary rats served as controls. Serial echocardiograms and in vivo electrophysiological studies at 16 weeks were obtained in both groups. After euthanasia, ventricular collagen deposition was quantified by histological and biochemical studies, and messenger RNA and protein expression of transforming growth factor-_1, fibronectin-1, matrix metalloproteinase-2, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, procollagen-I, and procollagen-III was evaluated in all 4 cardiac chambers. At 16 weeks, exercise rats developed eccentric hypertrophy and diastolic dysfunction, together with atrial dilation. In addition, collagen deposition in the right ventricle and messenger RNA and protein expression of fibrosis markers in both atria and right ventricle were significantly greater in exercise than in sedentary rats at 16 weeks. Ventricular tachycardia could be induced in 5 of 12 exercise rats (42%) and only 1 of 16 sedentary rats (6%; p<0.05). The fibrotic changes caused by 16 weeks of intensive exercise were reversed after an 8-week exercise cessation. In this animal model, we documented cardiac fibrosis after long-term intensive exercise training, together with changes in ventricular function and increased arrhythmia inducibility. If our findings are confirmed in humans, the results would support the notion that long-term vigorous endurance exercise training may in some cases promote adverse remodeling and produce a substrate for cardiac arrhythmias.

Keywords

Model experimental; Tradmill; Exercici crònic; Hipertròfia; Fibrosi cardíaca; Miofibroblasts

Subjects

576 - Cellular and subcellular biology. Cytology

Knowledge Area

Ciències Experimentals i Matemàtiques

Documents

GGJ_TESI.pdf

6.450Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)