Universitat de Barcelona
Zamanillo Castanedo, Daniel
Portillo Salido, Enrique
Badia Palacín, Josefa
2015-12-04
267 p.
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia
The present Doctoral Thesis focuses on the study of the Sigma-1 receptor (σ1R) in the field of pain. This research has been a part of the preclinical σ1R project focusing on drug discovery of σ1R ligands for the treatment of pain of different aetiologies at the pharmaceutical company ESTEVE. The main goal of this Doctoral Thesis was to explore the therapeutic interest of σ1R blockade in the pharmacological management of neuropathic, inflammatory and postoperative pain. Neuropathic pain was the main indication at the beginning of this Doctoral Thesis, but inflammatory and postoperative pain had never been explored. The efficacy of the selective σ1R antagonist S1RA (E-58262) in these different types of pain was evaluated, and its potency and efficacy was compared to other marketed analgesic drugs. To this end, two species (rat and mouse), different pain-related behavioural endpoints (hind paw withdrawal response to thermal and mechanical stimulation), and different pharmacological strategies (systemic acute and repeated E-52862 administration), were evaluated. σ1R knockout mice were also used to study the in vivo specificity of E-52862 and the involvement of σ1R in the spinal modulation of several pain-related molecular markers in order to ascertain the mechanism of action of σ1R. Taken together, the results of this Doctoral Thesis provide new knowledge about σ1R and support the clinical development of selective σ1R antagonists as a suitable therapeutic intervention to achieve analgesia in pain conditions of different aetiology.
La presente Tesis Doctoral se centra en el estudio del receptor sigma-1 (σ1) en el campo del dolor. Esta investigación ha sido parte de un proyecto de la empresa farmacéutica ESTEVE centrado en el descubrimiento de fármacos con afinidad por el receptor σ1 para el tratamiento de dolor de diferente etiología. El objetivo principal de esta Tesis fue explorar el interés terapéutico del bloqueo del receptor σ1 para el manejo farmacológico del dolor neuropático, inflamatorio y postoperatorio. Se evaluó la potencia y eficacia del antagonista selectivo del receptor σ1, S1RA (E-52862) en estos diferentes tipos de dolor, y se comparó con otros fármacos analgésicos comercializados. Con este fin, se emplearon dos especies (rata y ratón), diferentes evaluaciones comportamentales relacionadas con el dolor (respuesta de retirada de la pata trasera a la estimulación térmica y mecánica), y diferentes estrategias farmacológicas (administración sistémica aguda y repetida del antagonista E-52862). También se utilizaron ratones knockout por el receptor σ1 para estudiar la especificidad in vivo del E-52862 y la participación del receptor σ1 en la modulación espinal de varios marcadores moleculares relacionados con el dolor con el fin de determinar el mecanismo de acción del receptor. En resumen, los resultados de esta Tesis Doctoral proporcionan nuevos conocimientos sobre el receptor σ1 y apoyan el desarrollo clínico de antagonistas selectivos por este receptor como una intervención terapéutica adecuada para lograr analgesia en condiciones de dolor de diferente etiología.
Dolor; Pain; Proteïnes de membrana; Proteínas de membranas; Membrane proteins; Receptor Sigma-1; Sigma-1 receptor; Algesia; Algèsia; Medicina del dolor; Pain medicine
615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology
Ciències de la Salut
Tesi realitzada als Laboratoris Farmacèutics Esteve
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Facultat de Farmàcia [107]
