Universitat Rovira i Virgili
Vendrell Ortega, Joan
Rodríguez Chacón, Matilde
2015-10-30
T 322-2016
173 p.
Universitat Rovira i Virgili. Departament de Medicina i Cirurgia
La citocina TWEAK pertany a la família del TNF i està implicada en diverses activitats biològiques com la proliferació, la diferenciació, la inflamació, la migració, i fins i tot la mort cel•lular; i senyalitza a través del seu receptor Fn14. Aquesta citocina es troba unida a la membrana (mTWEAK) o bé en forma soluble (sTWEAK) després d'un processament proteolític. Els nivells de sTWEAK estan disminuïts en malalties cardiovasculars. A més, s'ha descrit que sTWEAK pot interferir de forma negativa en l'activitat proinflamatòria de TNFα. Les dades que es mostren a continuació indiquen que TWEAK i Fn14 es sobreexpressen en el teixit adipós d'obesos severs. Curiosament, els adipòcits del teixit adipós subcutani d'aquests pacients mostren una major expressió de Fn14, mentre que els macròfags de tipus M2 expressen mTWEAK. A més, vam demostrar que TWEAK actua com una citocina proinflamatòria sobre l'adipòcit i que només la inflamació, però no la hipòxia ni l'estrès de reticle, pot regular l'expressió de TWEAK al macròfag i de Fn14 en l'adipòcit. Malgrat aquesta capacitat inflamatòria, hem demostrat una activitat competitiva de sTWEAK amb TNFα, en interferir amb aquest en esdeveniments de senyalització en l'adipòcit, provocant una modulació de la resposta inflamatòria induïda pel TNFα sobre aquest tipus cel•lular. Pel que fa a sTWEAK, la disminució observada en sèrum dels pacients amb obesitat severa podria afavorir la resposta inflamatòria del TNFα en aquest context. Els resultats que recull aquesta tesi apunten que l'eix TWEAK/Fn14 té un paper rellevant en la fisiopatologia de l'obesitat.
La inflamación sistémica crónica que existe en la obesidad está mediada por la presencia de citocinas proinflamatorias, tanto a nivel sistémico como local. Esta inflamación se ve favorecida por la presencia de hipoxia local y estrés de retículo endoplasmático en el tejido adiposo. TWEAK es una citocina de la familia del TNF implicada en diversas actividades biológicas como proliferación, diferenciación, inflamación, migración, incluso muerte celular, y señaliza a través de su receptor Fn14. Esta citocina se encuentra unida a membrana (mTWEAK) o en forma soluble (sTWEAK) tras un procesamiento proteolítico. Los niveles de sTWEAK están disminuidos en enfermedades cardiovasculares. Además, se ha descrito que sTWEAK puede interferir de forma negativa en la actividad proinflamatoria de TNFα. Los datos que se muestran a continuación indican que TWEAK y Fn14 se sobreexpresan en el tejido adiposo de obesos severos. Curiosamente, los adipocitos del tejido adiposo subcutáneo de éstos pacientes muestran una mayor expresión de Fn14, mientras que los macrófagos de tipo M2 expresan mTWEAK. Además, demostramos que TWEAK actúa como una citocina proinflamatoria sobre el adipocito y que sólo la inflamación, pero no la hipoxia ni el estrés de retículo pueden regular la expresión de TWEAK en el macrófago y de Fn14 en el adipocito. A pesar de esta capacidad inflamatoria, hemos demostrado una actividad competitiva de sTWEAK con TNFα, al interferir con éste en eventos de señalización en el adipocito, provocando una modulación de la respuesta inflamatoria inducida por TNFα sobre este tipo celular. Respecto a sTWEAK, la disminución observada en suero de los pacientes con obesidad severa podría favorecer la respuesta inflamatoria de TNFα en dicho contexto. Los resultados que recoge esta tesis apuntan a que el eje TWEAK/Fn14 tiene un papel relevante en la fisiopatología de la obesidad.
Chronic systemic inflammation in obesity is mediated by the presence of pro-inflammatory cytokines. This inflammation is favored by the presence of local hypoxia and endoplasmic reticulum stress in the adipose tissue. TWEAK is a TNF family member cytokine involved in various biological activities such as proliferation, differentiation, inflammation, migration, and even cell death. TWEAK signals through its receptor, Fn14. This cytokine is found as membrane-bound (mTWEAK) form or in soluble form (sTWEAK) due to proteolytic processing. sTWEAK levels are decreased in cardiovascular diseases. Morevoer, sTWEAK may interfere negatively on the proinflammatory activity of TNFα. The data presented in this Thesis indicates that TWEAK and Fn14 are overexpressed in adipose tissue of severely obese subjects. Interestingly, the adipocytes isolated from subcutaneous adipose tissue of these patients showed increased expression of Fn14, while M2 macrophages expresed mTWEAK form. Furthermore, we demonstrate that TWEAK acts as a proinflammatory cytokine over the adipocyte. Only inflammatory stimuli can regulate the expression of TWEAK in the macrophage and Fn14 on the adipocyte, not hypoxia or reticulum stress stimuli. Despite the inflammatory capacity observed for TWEAK, we have observed a competitive activity of sTWEAK over TNFα, interfering with signaling events in the adipocyte, causing a modulation of TNFα induced inflammatory response in this cell type. Regarding sTWEAK, the decrease in serum levels observed in severely obese subjects may favor the inflammatory response of TNFα in this context. The data from this Thesis suggest that TWEAK/Fn14 axis plays an important role in the pathophysiology of obesity.
TWEAK; obesitat; adipòcit; TWEAK; obesidad; adipocito; TWEAK; obesity; adipocyte
00 - Prolegomena. Fundamentals of knowledge and culture. Propaedeutics; 576 - Cellular and subcellular biology. Cytology; 577 - Material bases of life. Biochemistry. Molecular biology. Biophysics; 61 - Medical sciences
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
