The Impact of polypharmacology on chemical biology

Abstract

There is now ample evidence that drugs have biologically relevant interactions with more than one protein, a behavior that is commonly referred to as polypharmacology. This finding is starting to have a true impact on the drug discovery process, transforming it into a more holistic endeavor. In contrast, chemical biology continues to be a reductionist discipline, still regarding chemical probes as highly selective small molecules that enable the modulation and study of one specific target. In an effort to bring a more comprehensive perspective to the practice of chemical biology, this Thesis aims at demonstrating that chemical probes, like drugs, tent to bind to more than one protein, a behavior that may have confounded many of the biological insights gathered using these tool compounds. Accordingly, in this Thesis we use the Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) enzyme superfamily to illustrate the consequences that chemical probe polypharmacology have for the practice of chemical biology and follow-on drug discovery. Next, we extend this analysis to a collection of chemical probes to demonstrate the ubiquity of polypharmacology and we provide guidelines to derisk the practice of chemical biology using potentially promiscuous tool compounds. Chemical biology cannot continue to overlook the existence of polypharmacology and the results presented in this Thesis urge it to become a more holistic discipline that looks at the use of tool compounds from a systems perspective.

Avui dia un gran nombre de proves demostren que els fàrmacs exerceixen interaccions biològicament rellevants amb més d’una proteïna, un comportament generalment anomenat polifarmacologia. Aquest descobriment està començant a influir en el procés de descobriment de fàrmacs, transformant-lo en una empresa més holística. Per contra, la biologia química continua essent una disciplina reduccionista que encara considera les sondes químiques com molècules molt selectives que permeten la modulació i l’estudi d’una diana específica. En un esforç per portar una visió més àmplia a la pràctica de la biologia química, aquesta Tesi té l’objectiu de demostrar que les sondes químiques, com els fàrmacs, tendeixen a unir-se amb més d’una diana, un comportament que podria haver confós moltes de les conclusions biològiques derivades del seu ús. En conseqüència, en aquesta Tesi utilitzem la superfamília de les proteïnes Poly(ADP-ribose) polymerasa (PARPs) per il•lustrar les conseqüències de la polifarmacologia de les sondes químiques en la pràctica de la biologia química i el conseqüent descobriment de fàrmacs. Seguidament, ampliem aquest anàlisi a una col•lecció de sondes químiques per demostrar la prevalença de la polifarmacologia i aportem recomanacions per a convertir l’ús de sondes químiques potencialment promiscues en biologia química en una pràctica menys arriscada. La biologia química no pot seguir obviant l’existència de la polifarmacologia i els resultats presentats en aquesta Tesi demostren que la biologia química ha d’esdevenir una disciplina més holística que consideri l’ús de sondes químiques des d’una perspectiva de sistemes.