Development of advanced strategies for the prediction of toxicity endpoints in drug development

Autor/a

Carrió Gaspar, Pau

Director/a

Pastor Maeso, Manuel

Fecha de defensa

2015-12-11

Depósito Legal

B 29981-2015

Páginas

97 p.



Departamento/Instituto

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Programa de doctorado

Programa de doctorat en Biomedicina

Resumen

Safety concerns are one of the main causes of drug attrition. In these events, the moment at which the drug toxic effects are discovered changes dramatically the importance of the finding; discarding a valuable candidate at clinical testing stages means wasting years of efforts and huge economicinvestments. Even more dramatic is the discovery of toxic effect at post marketing stages, when the drug could have already produced severe side effects on a number of patients. For these reason there is a pushing need of developing methods able to assess the safety of drug candidates at early stages of development. Among these, in silico methods have many advantages, like not even requiring the availability of the compound, not wasting any quantity of it in case it has been already synthesized, being fast, cheap and make no use of animal testing. Unfortunately, in silico prediction methods of toxicity endpoints do not perform always as expected. The reasons are still under debate, but likely reasons are the complexity of the biological phenomena under study and the large structural diversity of the drug candidates, among others. The aim of this thesis is to improve currently used in silico prediction methods for their application to biological endpoints of interest in drug development, with a special emphasis to toxicological endpoints. Here, we report a novel general methodology called ADAN (Applicability Domain Analysis) for assessing the reliability of drug property predictions obtained by in silico methods. Furthermore, we proposed a unifying strategy for the use of in silico predictive methods in this field, defining rational criteria for the application of a whole spectrum of methods; from structural alerts to global QSAR models, including read across and local models. The usefulness of all the proposed methodologies is tested using a systematic analysis on representative datasets, obtaining good results that confirm their validity.


La manca de seguretat és una de les raons principals per la qual els candidats a fàrmacs són descartats. La fase en què els possibles efectes tòxics són identificats és crítica: descartar un candidat en fase clínica implica la pèrdua d'anys d'esforços i enormes inversions econòmiques. Encara pitjor és identificar efectes tòxics un cop el fàrmac està comercialitzat, quan es poden haver produït greus efectes secundaris en pacients. Per aquestes raons hi ha la necessitat de desenvolupar mètodes capaços d'avaluar la seguretat dels candidats a fàrmacs en les primeres etapes. Entre aquests, els mètodes in silico tenen molts avantatges, com no requerir la disponibilitat del compost, no perdre cap quantitat en cas que ja s'hagi sintetitzat, ser ràpid, econòmic i no fer ús de l'experimentació amb animals. Per desgràcia, els mètodes de predicció in silico aplicats a criteris d'avaluació de toxicitat no produeixen els resultats adequats. Les raons són objecte de debat, però raons probables són la complexitat dels fenòmens biològics en estudi i la gran diversitat estructural els fàrmacs candidats, entre d'altres. L'objectiu d'aquesta tesi és millorar els mètodes de predicció in silico emprats en l’avaluació de criteris d'interès en el desenvolupament de fàrmacs amb especial èmfasi en els de toxicitat. Presentem una nova metodologia general anomenada ADAN (Applicability Domain Analysis) per avaluar la fiabilitat de les prediccions obtingudes amb mètodes in silico. A més, proposem una estratègia unificada de l’ús de mètodes de predicció in silico emprats en aquest camp; com alertes estructurals, read-across, QSAR local i global. La estratègia incorpora criteris racionals per la seva utilització. Els bons resultats obtinguts amb dades representatives confirmen la validesa de les metodologies.

Palabras clave

In silico prediction; Applicability domain; Read across; QSAR; Toxicity; Prediccions in silico; Domini d'aplicabilitat; Toxicitat

Materias

615 - Farmacología. Terapéutica. Toxicología. Radiología

Documentos

tpcg.pdf

20.00Mb

 

Derechos

L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es/
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es/

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)