Monitoring and analysis of adverse reactions associated with medicines recently approved for treatment of cardiovascular disease collected through the spontaneous reporting system

Abstract

Existen varios medicamentos disponibles para el tratamiento de la patología cardiovascular, así como para otras enfermedades consideradas factores de riesgo cardiovasculares, como son; diabetes, hipertensión y dislipidemia. Cuando un medicamento es comercializado por primera vez, su perfil de seguridad debe considerarse provisional debido a limitaciones propias de los ensayos clínicos pre-comercialización. Para los nuevos medicamentos, la información relevante sobre su seguridad en la población se genera durante los primeros años post-comercialización. El objetivo de esta tesis es contribuir al conocimiento del perfil de seguridad de nuevos medicamentos cardiovasculares mediante el uso de las notificaciones espontáneas recolectadas por el sistema Español de Farmacovigilancia. Se incluyeron en el análisis de esta tesis todos los medicamentos cardiovasculares comercializados en España entre 2007 y 2011. Se seleccionaron y analizaron todas las notificaciones espontáneas que incluyeron alguno de los medicamentos cardiovasculares objetos de estudio hasta final de 2014. Además, en aquellas reacciones adversas relevantes se realizaron revisiones bibliográficas de casos publicados, análisis de información científica relevante, y también, análisis estadísticos de desproporcionalidad. Los principales resultados fueron publicados en dos estudios. El estudio I analizó la asociación entre uso de gliptinas y reacciones musculoesqueléticas. Las gliptinas son una nueva clase de antidiabéticos orales que inhiben la acción de la enzima dipeptidil peptidasa-4 para controlar el nivel de sérico de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. En mayo del 2012 en el sistema Español se encontraron treinta y cuatro notificaciones espontáneas que describían molestias musculoesqueléticas con gliptinas; veintisiete con sitagliptina, seis con vildagliptina y una con saxagliptina. Estos casos representaron el 10% de todas las notificaciones con gliptinas. Además, en dos casos se reportó re-exposición positiva. En la literatura médica poco esta descrito en relación a estas reacciones adversas y el uso de las gliptinas. A pesar de ser leves, estas molestias musculoesqueléticas podrían afectar la adherencia al tratamiento antidiabético. El estudio II analizó la posible asociación entre el uso de dronedarona y falla renal. Dronedarona, es un nuevo antiarrítmico derivado de la amiodarona indicado para el tratamiento de la fibrilación auricular. A pesar de sus ventajas, existe limitada información respecto al potencial daño renal asociado a su uso. En Mayo 2014, se identificaron 18 casos, diez casos en el sistema Español y ocho en la literatura médica. Estos dieciocho pacientes desarrollaron falla renal durante el tratamiento con dronedarona. En todos los casos se observó una secuencia temporal plausible, aunque las enfermedades concomitantes podrían ser factores de confusión. Sin embargo, la falla renal asociada con dronedarona podría complicar la clínica de los pacientes con fibrilación auricular, en especial de aquellos que también presentan insuficiencia cardíaca. Para analizar y estudiar las reacciones musculoesqueléticas con gliptinas y la falla renal asociada a dronedarona, otros estudios observacionales son necesarios, mientras tanto los médicos deben estar atentos ante estas potenciales reacciones adversas en su práctica clínica diaria. El conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos es un proceso que se construye constantemente. La notificación espontánea fue el primer método de vigilancia post-comercialización y a pesar de sus inherentes limitaciones (falta de información, infranotificación), todavía contribuye con los principales objetivos de la vigilancia de medicamentos: aumentar la información para la seguridad de los pacientes y disminuir la euforia de los prescriptores ante los nuevos medicamentos en el mercado.

Several medicines for treatment of cardiovascular disease and other risk factors such as diabetes, dyslipidemia, and hypertension are available in the market. However, at the moment of drug approval, the safety profile should be considered provisional due to the limitations of the pre-marketing clinical trials. Also, relevant safety information about newly launched medicines usually arises in the first post-marketing years. The aim of this thesis is to contribute to the knowledge regarding safety profile of new marketed cardiovascular drugs using reports collected in the Spanish spontaneous reporting system. A group of cardiovascular drugs launched in Spain between 2007 and 2011 was selected. All the spontaneous reports involving the study drugs until the end of 2014 were retrieved and carefully analysed. Also, a review of case reports published and other scientific information was done. Statistical methods were applied to strengthen the potential ADR-drug associations. The main results were described in two original studies. In study I, an association between gliptins use and musculoskeletal reactions was found in the Spanish database. Gliptins are a new antidiabetic class that inhibits the action of dypeptidil peptidase-4 enzyme for controlling the glucose blood level in type 2 diabetic patients. In May 2012, thirty-four reports describing musculoskeletal complaints with gliptins were found in the database; twenty-seven for sitagliptin, six for vildagliptin and one for saxagliptin. These cases represented the 10% of all gliptins reports. Moreover, in two of them positive re-exposure was described. These adverse reactions were hardly described with gliptins use. Despite not being serious, these symptoms may impair the treatment adherence in patients with type 2 diabetes. In study II, the potential association between the use of dronedarone and renal impairment was analysed. The effect of dronedarone on renal function was supported by limited information. Dronedarone, a new antiarrhythmic drug, is a noniodinated amiodarone derivative indicated for the treatment of atrial fibrillation. In the Spanish database ten cases were found and, in addition, eight cases were identified in medical literature. These eighteen cases described renal impairment during dronedarone treatment. All cases showed a plausible temporal association, although the baseline conditions could be considered as potential confounder. Renal impairment associated with this drug could seriously aggravate the clinical condition of patients with atrial fibrillation, especially in those who also suffer from heart failure. Despite the fact that, either in musculoskeletal reactions associated with gliptins or renal impairment with dronedarone, further observational studies are needed in order to verify these potential safety signals, in the meantime clinicians should be aware of these potential reactions in clinical practice. The knowledge of safety information of marketed medicines is a constant process that is built-up over time. Pharmacovigilance was the first method for post-marketing surveillance and despite its inherent limitations such as lack of information or underreporting, it still contribute to the main objectives of post-marketing surveillance: to increase patients’ safety and to decrease the prescribers’ euphoria in front of new medicines.