Introducción y objetivos: La sobrecarga de hierro se ha asociado a un incremento del estrés oxidativo y del daño cerebral en modelos experimentales de isquemia y reperfusión cerebral. Este estudio investiga como objetivo primario si las concentraciones elevadas de ferritina en suero, como indicador de los depósitos corporales de hierro, se asocian a un peor pronóstico funcional, a la transformación hemorrágica (TH) del infarto y al edema cerebral después del tratamiento con activador recombinante tisular del plasminógeno (r-tPA) en pacientes con ictus isquémico agudo, y como objetivo secundario, mediante la determinación de biomarcadores de excitotoxicidad, inflamación y rotura de la barrera hematoencefálica, los mecanismos potencialmente asociados con el daño cerebral relacionado con el hierro en estos pacientes. Métodos: Un total de 134 pacientes consecutivos tratados con r-tPA intravenoso fueron incluidos de forma prospectiva en 4 centros hospitalarios. Las concentraciones en suero de ferritina (como indicador de los depósitos celulares de hierro), glutamato (como indicador de excitotoxicidad), interleucina-6 (como indicador de inflamación) y metaloproteasa-9 y fibronectina celular (como indicadores de rotura de la barrera hematoencefálica) fueron determinadas al ingreso, a las 24 y 72 horas después de la administración del tratamiento trombolítico. Se realizó una TC craneal al ingreso y a las 24-36 horas de la infusión del r-tPA. La gravedad neurológica y la situación funcional fueron evaluadas mediante las escalas National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) y la modified Rankin Scale (mRS). Resultados: La TC craneal mostró TH en 27 pacientes (infarto hemorrágico en15 y hematoma parenquimatoso (HP) en 12; sintomático en 4) y edema cerebral con desplazamiento de la línea media en15. Un 54,5% de pacientes presentó una evolución funcional desfavorable (mRS>2) a los 90 días. Las concentraciones basales de ferritina fueron significativamente más elevadas en los pacientes con mal pronóstico a los 90 días (mediana [cuartiles], 165 [98,307] frente 17 [12,37] ng/mL; p<0.001), y en aquellos que desarrollaron HP (p=0.006), TH sintomática (p=0.008) y edema cerebral grave (p<0.001). Las concentraciones de ferritina superiores a 79 ng/mL antes del tratamiento con r-tPA se asociaron de forma independiente con un mal pronóstico (OR, 117 [95%CI, 25-557]). Las odds ratios ajustadas para hematoma parenquimatoso y edema cerebral grave para concentraciones basales de ferritina en suero > 79 ng/mL fueron 4.2 [95%CI, 0.8-22] y 6.4 [95%CI, 1.3-32]. Las concentraciones basales en suero de ferritina antes de la infusión del r-tPA mostraron una correlación con las concentraciones basales de glutamato (r= 0.59, p<0.001) e interleucina-6 (r= 0.55, p<0.001), y con las concentraciones de glutamato (r= 0.57, p<0.001), interleucina-6 (r= 0.49, p<0.001), metaloproteasa-9 (r= 0.23, p=0.007) y fibronectina celular (r= 0.27, p=0.002) a las 24 y 72 horas (datos no mostrados). La asociación entre las concentraciones de ferritina y glutamato permaneció en la determinación basal, 24 y 72 horas después de ajustar por factores de confusión en modelos de regresión lineal generalizados de medidas repetidas. Conclusiones: El incremento de los depósitos corporales de hierro está asociado con un peor pronóstico funcional, con la transformación hemorrágica sintomática y el edema cerebral grave en pacientes con ictus isquémicos tratados con r-tPA. El daño cerebral relacionado con la sobrecarga de hierro en pacientes con ictus isquémico tratados con r-tPA intravenoso parece estar mediado por mecanismos moleculares relacionados con el daño excitótoxico. El papel de la inflamación, de la rotura de la barrera hematoencefálica y del estrés oxidativo en este contexto requiere nuevas investigaciones. Estos hallazgos sugieren que la sobrecarga de hierro podría contrarrestar el efecto beneficioso del tratamiento trombolítico.

Background and Purpose: Iron overload has been associated with greater oxidative stress and brain injury in experimental cerebral ischemia and reperfusion. This study investigates as a primary objective whether high serum ferritin levels, as index of increased cellular iron stores, are associated with poor functional outcome, hemorrhagic transformation (HT) and brain edema after treatment with tissue plasminogen activator (t-PA) in patients with acute ischemic stroke, and as a secondary objective by measuring biomarkers of excitotoxicity, inflammation and blood brain barrier disruption, the mechanisms potentially associated with the iron overload-related damage in these patients. Methods: A total of 134 consecutive patients treated with i.v. t-PA were prospectively studied in 4 centers. Serum ferritin levels (as index of increased cellular iron stores), glutamate (as index of excitotoxicity), interleukin-6 (as index of inflammation) and matrix metalloproteinase-9 and cellular fibronectin (as index of blood-brain barrier disruption) were determined at baseline, 24 and 72 hours after treatment. Cranial CT was performed on admission and at 24-36 hours after t-PA infusion. Stroke severity and functional outcome were evaluated by using the National Institute of Health Stroke Scale and the modified Rankin Scale (mRS). Results: CT showed HT in 27 patients (hemorrhagic infarction in 15 and parenchymal hematoma (PH) in 12; symptomatic in 4) and brain swelling with midline shift in 15. Poor functional outcome (mRS >2) at 90 days was observed in 54.5% of patients. Ferritin levels at baseline were higher in patients with poor outcome at 90 days (median [quartiles], 165 [98,307] versus 17 [12,37] ng/mL; p<0.001), and in those who developed PH (p=0.006), symptomatic HT (p=0.008), and severe brain edema (p<0.001). Serum ferritin levels higher than 79 ng/mL before t-PA treatment were independently associated with poor outcome (OR, 117 [95%CI, 25-557]). The adjusted odds ratios of parenchymal hematoma and severe brain edema for baseline ferritin levels > 79 ng/mL were 4.2 [95%CI, 0.8-22] and 6.4 [95%CI, 1.3-32]. Serum ferritin levels before t-PA infusion correlated to glutamate (r= 0.59, p<0.001) and interleukin-6 (r= 0.55, p<0.001) levels at baseline, and with glutamate (r= 0.57, p<0.001), interleukin-6 (r= 0.49, p<0.001), metalloproteinase-9 (r= 0.23, p=0.007) and cellular fibronectin (r= 0.27, p=0.002) levels measured at 24 hours and at 72 hours (data not shown). The association between ferritin and glutamate levels at baseline, 24 hours and 72 hours and between ferritin and MMP-9 at 72 hours remained after adjustment for confounding factors in generalized linear models. Conclusions: Increased body iron stores are associated with poor functional outcome, symptomatic HT and severe edema in patients treated with t-PA after ischemic stroke. Iron overload-related damage in acute ischemic stroke patients treated with iv. tPA may be mediated by molecular mechanisms linked to excitotoxic damage. The role of inflammation, blood brain barrier disruption and oxidative stress in this condition needs further research. These findings suggest that iron overload may offset the beneficial effect of thrombolytic therapies.