The Role of histone variant macroH2A1 in muscle physiology and pathophysiology

Abstract

MacroH2A1.1 is one of the least understood histone variants and structural components of chromatin. Generated by alternative splicing, macroH2A1.1 differs from the other macroH2A1 isoform in its capacity to bind NAD+-derived metabolites in vitro. This observation intrigued us to speculate that macroH2A1.1 could link metabolic and epigenetic regulation. To test the importance of this observation, we turned to skeletal muscle as this tissue is expressing the highest levels of the metabolite-binding isoforms. We demonstrate a switch in macroH2A1 splicing from the metabolite non-binding isoform to macroH2A1.1 during normal myogenic differentiation. We demonstrate that macroH2A1.1 and partly the integrity of its metabolite-binding pocket are important for proper myoblast fusion and myotube maturation. We describe the altered bioenergetic and metabolic phenotype in macroH2A1.1-depleted cells and correlate it to transcriptional alterations of genes. These include genes encoding myosin heavy chain proteins, that are markers of muscle fibers differing in their metabolic function. Correspondingly, we demonstrate a shift in the fiber type composition of skeletal muscles from adult macroH2A1-deficient mice. Therefore, we suggest that macroH2A1.1 is one of the epigenetic factors that define the metabolic responsiveness of muscle relevant for whole body health and metabolic homeostasis. We further venture the speculation that the alterations in skeletal muscles of macroH2A1- deficient mice could contribute to their pre-diabetic phenotype.

MacroH2A1.1 es una de las variantes de histonas y componentes estructurales de la cromatina menos comprendidos. MacroH2A1.1 es generado por splicing alternativo y difiere de la otra isoforma de macroH2A1 en su capacidad para unirse a metabolitos derivados de NAD+ in vitro. Esta observación nos intrigó a especular que macroH2A1.1 podría vincular metabolismo y regulación epigenética. Para probar la importancia de esta observación, recurrimos a los músculos esqueléticos ya que observamos que este tejido expresa niveles más altos de la isoforma macroH2A1.1. Demostramos el cambio de la isoforma que no se une a metabolitos a macroH2A1.1 durante diferenciación miogénica normal. Demostramos que macroH2A1.1 y en parte la integridad de su bolsillo de unión a metabolitos son importantes para la adecuada fusión de mioblastos y maduración de miotúbulos. Demostramos un fenotipo de la capacidad bioenergética y metabólica alterada en las células deficientes en macroH2A1.1 y lo correlacionamos con desregulación de expresión de los genes. Estos genes incluyen genes codificantes de la cadena pesada de la miosina, proteinas marcadores de fibras musculares que difieren en su función metabólica. Correspondientemente, observamos un cambio en la composición del tipo de fibra de los músculos esqueléticos en ratones adultos deficientes en macroH2A1. Por lo tanto, sugerimos que macroH2A1.1 es uno de los factores epigenéticos que definen la respuesta metabólica de los músculos relevantes para la salud de todo el cuerpo y la homeostasis metabólica. Nos atrevemos a especular que las alteraciones de músculos esqueléticos en ratones deficientes en macroH2A1 podrían contribuir a su fenotipo prediabético.